ART. ORIGINALES

RESUMEN:

El NTproBNP, Ca-125 y Fibrinógeno, se consideran marcadores biológicos que aportan información sobre las respuestas sistémicas inmunoneurohumorales desencadenadas por la Insuficiencia Cardíaca (IC), y su determinación en sangre marca la pauta en las directrices actuales para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de esta entidad. El objetivo general de la investigación, consiste en evaluar la relación entre los 3 Biomarcadores como indicadores de severidad, cambios estructurales y trastornos del ritmo en pacientes con IC. Materiales y Métodos: se realizó un estudio Clínico-Epidemiológico, de corte longitudinal prospectivo, descriptivo y correlacional que a partir de un universo de 852 individuos, incluyó 25 pacientes con IC atendidos en el Servicio Autónomo Hospital Central de Maracay y Centro Docente Cardiológico Bolivariano de Aragua, entre febrero y Agosto de 2015. Resultados: la edad media fue 66.92 ± 18.35 años y predominó el sexo masculino (60%). El valor promedio del NT-proBNP fue 1998.44 ± 1105.53 ng/l, presentando mayor elevación en el sexo femenino, se correlacionó con la edad, presión arterial, diámetro de cavidades, grosor parietal relativo (GPR) y necesidad de reingreso a los 30 días. La media de Ca-125 fue 88.86 ± 71.88 U/ml, y se relacionó con arritmias, frecuencia cardíaca, masa ventricular izquierda, dilatación de cavidades y readmisión durante el seguimiento clínico. El Fibrinógeno alcanzó 399.48 ± 171.47 mg/dl y se encontró asociación con el GPR y la disfunción sistólica ventricular izquierda. Conclusión: A pesar de que el NT-proBNP es el marcador más usado a nivel mundial, el Ca-125 mostró resultados prometedores, relacionándose significativamente con los factores pronósticos del síndrome, además de encontrarse ampliamente disponible y a un costo aceptable.

Palabras Clave: Insuficiencia Cardíaca, Marcadores Biológicos, Péptido Natriurético Cerebral, Antígeno Carbohidrato 125, Fibrinógeno.

 

ABSTRACT:

NTproBNP , Ca -125 and fibrinogen are considered biomarkers that provide information on inmunoneurohumorales systemic responses triggered by the Heart Failure (HF) and its determination in blood pacesetter in the current guidelines for the diagnosis, prognosis and treatment of this entity. The overall objective of the research is to evaluate the relationship between the 3 biomarkers as indicators of severity, structural changes and arrhythmias in patients with HF. Materials and Methods: A clinical and epidemiological study slitting prospective, descriptive and correlational that from a universe of 852 individuals, included 25 patients with heart failure treated at the Servicio Autónomo Hospital Central de Maracay and Centro Docente Cardiologico Bolivariano de Aragua, between February and August 2015. Results: the mean age was 66.92 ± 18.35 years and a predominance of males (60%). The average value of NT-proBNP was 1998.44 ± 1105.53 ng/l, presenting higher elevation in females; it was correlated with age, blood pressure, cavities diameter, relative wall thickness (RWT) and need for readmission at 30 days. The average Ca-125 was 88.86 ± 71.88 U/ml, and was associated with arrhythmias, heart rate, left ventricular mass, dilated cavities and readmission during the clinical follow up. Fibrinogen reached 399.48 ± 171.47 mg/dl and association was found with the RWT and left ventricular systolic dysfunction. Conclusions: Although the NT-proBNP is the marker most widely used worldwide, the Ca-125 showed promising results, being related significantly with the prognostic factors of the syndrome, in addition to being widely available at an acceptable cost.

Keywords: Heart Failure, Biological markers, brain natriuretic peptide, carbohydrate antigen 125, Fibrinogen.

 

INTRODUCCIÓN:

 

La insuficiencia cardíaca (IC), es un síndrome clínico complejo producto del deterioro estructural o funcional del músculo cardíaco(1), cuya alteración primaria es la incapacidad del corazón para suministrar oxígeno acorde con las necesidades de los tejidos metabolizantes, a pesar de mantener presiones normales de llenado o sólo a costa del incremento de ellas(2.3). La Sociedad Europea de Cardiología (SEC), propone una definición basada en criterios semiológicos, describiéndola como un síndrome en el que los pacientes presentan síntomas y signos típicos: disnea, edema de tobillos, presión venosa yugular elevada, estertores crepitantes y latido apical desplazado, como consecuencia de una anomalía estructural o funcional(2).

En Estados Unidos (USA), el riesgo de por vida para desarrollar IC es del 20% en mayores de 40 años (1). Se calcula una incidencia superior a 650.000 casos por año, incrementándose progresivamente con la edad (4) y la prevalencia se estima en 5.1 millones de personas. La IC se presenta en el 1-2% de la población general en otros países desarrollados y supera el 10% en mayores de 70 años (4,5).

En Sudamérica, se registran anualmente más de 11 millones de casos de IC, de los cuales 23% fallecen antes de los 60 años de edad. En Argentina, la prevalencia  oscila entre 1 y 1.5% de la población general, incrementándose 8 veces en mayores de 65 años (8-10%)(3). Pese a que en Venezuela no existen estadísticas fidedignas sobre este tópico, en el reporte del Anuario de Morbilidad del Ministerio del Poder Popular para la Salud en el 2011, se reportó que las enfermedades cardiovasculares ocuparon el primer lugar entre las causas de mortalidad general (6).

La presentación clínica varía desde Insuficiencia Cardíaca Crónica (ICC), definida como una condición progresiva con un amplio rango de severidad, caracterizada por la presencia de al menos 30 días de 2 o más de los siguientes criterios: disnea de esfuerzo, evidencia mediante estudios de imagen de cardiopatía estructural o la necesidad de tratamiento farmacológico por vía oral(7), hasta el Síndrome de Insuficiencia Cardíaca Aguda (SICA), que se define como un cambio gradual o brusco de los síntomas que demanda una intervención terapéutica rápida para su estabilización, evidenciando al momento del ingreso hospitalario disnea clase funcional III o IV según la New York Heart Association (NYHA), evidencia clínica de sobrecarga hidrosalina, definida por dos criterios mayores o uno mayor y dos menores de los criterios de Framingham modificados; o necesidad de tratamiento endovenoso con diuréticos, vasodilatadores y/o inotrópicos(7).

A pesar de que el diagnóstico de IC es fundamentalmente clínico, debido al gran polimorfismo y escaso valor de algunas manifestaciones semiológicas, los términos empleados para describir la sintomatología pueden resultar confusos; por tal motivo universalmente se emplea la clasificación funcional de la NYHA tanto en la selección de la muestra de investigaciones científicas, como para el manejo clínico y decidir qué pacientes se benefician de tratamientos eficaces (1,2). Dadas las limitaciones que ofrece esta caracterización, en la actualidad  la terminología utilizada para definir el síndrome se basa en determinar la fracción de eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI). Cuanto más intensa es la disfunción sistólica, más se aleja de la normalidad la FEVI y por lo general, mayores son los volúmenes diastólicos y sistólicos finales (2); y a su vez cuanto más baja sea la FEVI, menor es el índice de supervivencia; de allí deriva su valor pronóstico (1,2).

El síndrome, se clasifica en tres grupos: IC con Fracción de Eyección Reducida (ICFER), conocida como disfunción sistólica e incluye  a todos aquellos pacientes que cumplen criterios clínicos con FE ≤ 40%(1,2). IC con Fracción de Eyección Preservada (ICFEP): también descrita como disfunción diastólica, para su diagnóstico se requiere la presencia de signos y síntomas de IC, FEVI conservada o normal (≥50%) y la evidencia de disfunción diastólica del VI(1). IC con Fracción de Eyección Limítrofe o Borderline, son pacientes con intervalos de FE entre 40 y 50%, que representan una zona gris y probablemente cursen con disfunción sistólica leve(2), son tratados en base a los factores de riesgo y comorbilidades, de forma similar a lo que ocurre con ICFER(1).

En respuesta a la caída en el gasto cardiaco, se activan los mecanismos fisiopatológicos inmunoneurohumorales, definidos por tres elementos básicos fundamentales: la reacción de defensa hemodinámica que mantiene la presión de perfusión en los órganos vitales por aumento de volumen sanguíneo circulante y vasoconstricción periférica (8-10)

La reacción inflamatoria, donde las citocinas (TNF-α, IL-6 y 10, TGF-β) y especies reactivas del oxígeno participan en la génesis del estrés oxidativo, destrucción en la matriz colágena e inducción de la apoptosis, estimulando a los fibroblastos y produciendo fibrosis del miocardio (10-12). Y finalmente, La respuesta a la hipertrofia y remodelación en la geometría ventricular (8-10).

Las respuestas sistémicas ocurren en etapas muy precoces y pudieran estar presentes en la población con factores de riesgo, pasando inadvertidos para el clínico (13); pero su permanencia en el tiempo se asocia con la aparición de síntomas, deterioro de la calidad de vida, descompensación, hospitalización y muerte prematura (1,2). Existen indicadores que se elevan en estadios precoces del síndrome, permitiendo realizar ajustes en la terapéutica para  retrasar la progresión del daño miocárdico, así surgieron los biomarcadores como variables biológicas que aportan información sobre enfermedades concretas, en este caso IC (14,15).

Los biomarcadores pueden consistir en características demográficas, imagen cardiaca o incluso la determinación de un polimorfismo genético específico. Sin embargo, se emplea el término para referirse a moléculas circulantes que se determinan mediante análisis que quedan fuera de las pruebas rutinarias usadas en el manejo habitual (16).

Los Péptidos Natriuréticos (PN) son los principales marcadores de la actividad endocrina del miocardio(10). El PN Cerebral (BNP) se sintetiza casi exclusivamente en el miocardio ventricular bajo la forma de proBNP y se libera a la circulación en respuesta a la dilatación ventricular y la sobrecarga de presión (17,18). La porción amino-terminal del proBNP (NT-proBNP), tiene una vida media más larga, es dependiente de la edad y se excreta por vía renal, mantiene una alta correlación entre los niveles de BNP y NT-proBNP (r <0,93) (17), tiene una sensibilidad del 92% y especificidad de 65 % en el diagnóstico de IC aguda y crónica, siendo un predictor independiente de mortalidad en estos pacientes (1).

Actualmente, a nivel mundial se está evaluando el rol del antígeno carbohidrato 125 (Ca-125) y su relación con los distintos parámetros clínicos y hemodinámicos implicados con la severidad en pacientes con IC y por ende, con el pronóstico a largo plazo. Este biomarcador, también conocido como MUC16, es una glicoproteína de  la superficie celular que pertenece a la familia de las mucinas. Se sintetiza en las células de las serosas en respuesta a la acumulación de fluidos y/o producción de citoquinas inflamatorias y tiene una vida media de siete días (7).

Clásicamente, se detecta en muestras biológicas de pacientes con neoplasias malignas de Ovario (sensibilidad: 61%, especificidad: 70%, valor predictivo positivo: 46% y negativo: 93%), de ahí que su uso habitual casi se ha confinado como marcador tumoral (19); sin embargo, se ha demostrado su elevación en otras entidades, revistiendo una sensibilidad del 60% y especificidad del 72% en IC(20-22).

Se han propuesto varias teorías para explicar su elevación en la IC: parece que el estado proinflamatorio persistente, actúa como inductor del estrés mesotelial, aumentando su producción (23-25). La sobrecarga de fluidos incrementa la congestión y presión hidrostática, lo que probablemente induce a las células mesoteliales para producir Ca-125(26). Por otro lado, la congestión del lecho esplácnico, durante la descompensación de la IC, contribuye a la activación del eje neurohormonal que facilita su liberación. Por último, la translocación bacteriana o formación de endotoxinas durante el SICA y el deterioro de la función gastrointestinal por la congestión de la mucosa, inducen la hiperrespuesta productora de Ca-125 por el mesotelio(27).

Otro marcador de importancia creciente, que se ha vinculado con una mayor incidencia de IC por su papel como expresión del daño endotelial es el fibrinógeno, una glucoproteína de elevado peso molecular (340 KDa), sintetizada en el hígado, que tiene una vida media de 100 horas, cuyo nivel plasmático en la población se ubica entre 150 y 450 mg/dl (28,29). Desempeña un papel importante dentro de la cadena de mecanismos hemostáticos, en la aterogénesis infiltra la pared arterial, siendo precursor de trombos intramurales que se recubren de endotelio, explicando el crecimiento a saltos de la placa de ateroma. Cuando sus niveles séricos superan los 300 mg/dl aumenta la viscosidad sanguínea y como factor hemorreológico, favorece el aumento de la incidencia de eventos aterotrombóticos(28).

Por todo lo expuesto, los biomarcadores son elementos poderosamente útiles que marcan la pauta en las directrices actuales para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la IC aguda y crónica1. En ese sentido, se trazó como objetivo general del estudio, evaluar la relación entre los Biomarcadores: NT-proBNP, Fibrinógeno y Ca-125 como indicadores de severidad, cambios estructurales y trastornos del ritmo en pacientes con Síndrome de IC.

Como objetivos específicos, se planteó caracterizar a la población en estudio con base en criterios clínico-epidemiológicos: edad, sexo y comorbilidades; categorizar a la muestra en función de la severidad de los síntomas según la clase funcional de la NYHA; determinar los niveles séricos de NT-proBNP, Fibrinógeno y Ca-125 en los pacientes seleccionados; describir los hallazgos estructurales y del ritmo cardíaco mediante ecocardiograma y monitorización continua de 24 horas respectivamente; analizar el comportamiento de los marcadores en relación a edad, sexo, frecuencia de rehospitalización y mortalidad; correlacionar los niveles séricos de los Biomarcadores  con la Clasificación Funcional de la NYHA; Relacionar los biomarcadores con las alteraciones evidenciadas en el holter de ritmo y ecocardiograma de la muestra en estudio.

MATERIALES Y MÉTODOS:

Se realizó un estudio Clínico-Epidemiológico, de corte longitudinal prospectivo, descriptivo y correlacional, durante el periodo comprendido entre febrero y Agosto de 2015 en la Emergencia de Adultos, Unidad de Cuidados Coronarios, Consulta Externa, y salas de Hospitalización de Medicina Interna I y II, del Servicio Autónomo Hospital Central de Maracay y el Centro Docente Cardiologico Bolivariano de Aragua. El universo estuvo constituido por 852 pacientes atendidos por enfermedades cardiovasculares, de los que se extrajo una población de 306 sujetos con IC, integrada por 18 personas con diagnóstico de SICA y 288  portadores  de ICC, se aplicó una técnica de muestreo no probabilístico de tipo opinático, obteniendo una muestra final de 25 sujetos.

El estudio constó de dos fases, en la primera se estudiaron los pacientes que cumplían los siguientes criterios de inclusión: mayores de 18 años, ambos sexos, que ingresaron con diagnóstico de Insuficiencia Cardíaca aguda o crónica y que aceptaron participar en el estudio manifestándolo a través de la firma de un consentimiento informado (ANEXO A). Se excluyeron aquellas personas menores a 18 años, en quienes se demostró o sospechó la presencia de otras causas de elevación de biomarcadores:

  • Para el NT-proBNP, se descartaron aquellos que presentaban antecedentes de: Síndrome Coronario Agudo en los últimos 90 días, pericarditis, apnea obstructiva del sueño, patologías infecciosas, hipertensión pulmonar, quemaduras graves, uso de fármacos cardiotóxicos, cirugía cardíaca en el último año, niveles de creatinina sérica mayor a 1.3 mg/dl, bajo intubación orotraqueal y conexión a ventilación mecánica(1).
  • En el caso del Ca-125: se excluyeron los portadores de tumores de ovario y otras neoplasias Hemato-Oncológicas; entre las causas no malignas, se descartó embarazo, trauma peritoneal por cirugía abdominal, menstruación, enfermedades ginecológicas, derrame de serosas de causas extra-cardíacas, cirrosis hepática y tuberculosis(21).
  • Finalmente, para el Fibrinógeno, se prescindió de los portadores de dislipidemias, embarazo, infecciones agudas, uso de anticonceptivos orales, ejercicio intenso, consumo de alcohol > 60 g/día, terapia de reemplazo hormonal y hepatitis crónica(30).

Tras la evaluación diagnóstica previa de la existencia de IC justificada según los Criterios de Framingham(7), se aplicó una encuesta (ANEXO B), cuya Parte I: Características Sociodemográficas y Antecedentes personales, recogió los datos de identificación (nombre y apellido, edad, cédula de identidad, dirección de habitación, teléfono de contacto); comorbilidades asociadas, tiempo de evolución, factores de riesgo y desencadenantes.

En la parte II: Valoración clínica, se interrogó sobre la presencia de disnea paroxística nocturna y de esfuerzo, palpitaciones, dolor precordial, adelgazamiento ≥  4.5 kg de peso corporal luego de 5 días de tratamiento y necesidad de diuréticos, vasodilatadores y/o inotrópicos por vía parenteral;  la exploración física incluyó determinación de signos vitales: tensión arterial sistólica (TAS), diastólica (TAD) y media (TAM), frecuencia cardíaca (FC) y respiratoria (FR), variables antropométricas: peso, talla, índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura (CC), distensión venosa yugular, estertores crepitantes, edema agudo de pulmón, derrame pleural, cardiomegalia, taquicardia, ritmo de galope, hepatomegalia congestiva, reflujo hepatoyugular y edema de miembros inferiores.

La Parte III: hallazgos electrocardiográficos, recogió las alteraciones en el Holter de ritmo; en la Parte IV, se recogieron los hallazgos ecocardiográficos.  Los resultados de la determinación de los biomarcadores medidos: Ca-125, NT-proBNP y Fibrinógeno, se registró en la Parte V: analítica sanguínea.

Se evaluó el peso y la talla de cada paciente, mediante el empleo de una balanza de adulto marca Health and Meter®, y se calculó el peso ideal (PI) empleando la fórmula de Devine (31) para hombres y Robinson (32) para mujeres, posteriormente se calculó el IMC real y el corregido por PI. Se midió la tensión arterial con el paciente en posición sedente, en el brazo izquierdo, con un esfigmomanómetro de mercurio con brazalete de adulto, marca Trimline®, se registró como valor de referencia una media de dos tomas casuales separadas por un intervalo de cinco minutos en reposo. Para la valoración de la tensión arterial sistólica, se tomó en cuenta la fase I y para la diastólica, la fase V de los ruidos de Korotkoff, siguiendo los criterios del Séptimo Informe del Joint National Committee sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (33).

Las pacientes  de sexo femenino, se sometieron a valoración ginecológica para el descarte de patologías extracardíacas que pudieran elevar el Ca-125(21). Finalmente, se clasificaron de acuerdo a la severidad de los síntomas según la NYHA (1,3) y se discriminaron de acuerdo al diagnóstico de Síndrome de Insuficiencia Cardíaca Aguda (SICA) n = 13 pacientes y Cardiopatía Crónica (ICC) n = 12 sujetos. Se extrajo una muestra de 9 cc de sangre periférica a través de venopunción en la región del pliegue del codo, trasladándose a un laboratorio clínico en centro privado en un tiempo no mayor de 2 horas entre la toma y el procesamiento de la muestra, utilizando tubos de ensayo tipo vacutainer:

  1. Los tubos de vidrio con tapa roja (sin anticoagulante), se emplearon para la determinación de Ca-125 mediante la técnica de micro ELISA a través del analizador STAR FAX® y el reactivo de la marca comercial DiaMetra SRL. ​​Unipersonale® fabricado en Milano, Italia; tomándose como valores de referencia, aquellos menores a 35 U/ml.
  2. Los tubos de plástico impregnados con EDTA de tapa lila, se usaron en la cuantificación del NT-proBNP por el equipo RAMP Reader® mediante inmunocromatografía cuantitativa, empleando el reactivo Rapid Analyte Measurement Platform (RAMP) ® fabricado en Vancouver, BC, Canadá por la casa comercial Response Biomedical Corporation®, aceptándose dentro de la normalidad aquellos valores inferiores a 125 ng/l en menores de 75 años y hasta 450 ng/l, en personas mayores.
  3. Los tubos de plástico con tapa azul, impregnados con citrato trisódico, se usaron para la determinación cuantitativa del Fibrinógeno por el método de Clauss, mediante el cuagulómetro automatizado ACL 200®, empleando el reactivo HemosIL® fabricado por Instrumentation Laboratory Company® en Bedford, MA Estados Unidos, cuyos valores de referencia oscilan entre 284 y 580 mg/dl.

Para efectos del estudio, en los pacientes del grupo SICA, se tomaron los siguientes puntos de corte de acuerdo a las directrices de la Sociedad Española de Cardiología y la evidencia científica disponible: Para el NT-proBNP, se aceptó como elevado aquellos valores por encima de 300 pg/ml2, valores ≥ 35 U/ml para Ca-12534 y ≥ 300 mg/dl para el fibrinógeno28. En el caso del grupo ICC, se tomó como punto de corte valores por encima de 125 pg/ml para el NT-proBNP2, 25 U/ml para Ca-12535 y ≥ 300 mg/dl para el fibrinógeno28.

Los pacientes seleccionados, se trasladaron al Centro Docente Cardiológico Bolivariano de Aragua, donde se realizó un ecocardiograma transtorácico empleando el equipo Sonoscape SSI 8000 pro con transductor sectorial de 3Mhz marca Meheco®, se estimó la FEVI por el método de Simpson y el Diámetro Telediastólico del Ventrículo Izquierdo (DTDVI), Pared Posterior en Diástole (PPD) y Septum Interventricular en Diástole (SIVD) mediante exploración bidimensional en modo M, se calculó la Masa Ventricular Izquierda, el Índice de masa Ventricular Izquierda corregido por superficie corporal y el grosor parietal relativo (GPR) empleando el calculador online MDMath36 de la Sociedad Canadiense de Ecocardiografía y se colocó un holter de Ritmo modelo Excorde 3C S5102 de 1.2 Voltios marca Combiomed® para la monitorización continua durante 24 horas, cuya ejecución y análisis de los resultados estuvo a cargo de un único cardiólogo experto.

La segunda fase, se llevó a cabo tras 30 días de seguimiento, se realizó una revaloración clínica, enfatizando en la determinación del peso, se recalculó el IMC, se cuantificaron los signos vitales: TAS, TAD, TAM, FC y FR, el examen físico se dirigió a identificar la evolución de los síntomas y signos de congestión hídrica: disnea, ingurgitación yugular, estertores crepitantes, hepatomegalia congestiva, variación de la circunferencia de cintura y edemas periféricos; finalmente, se reasignó una nueva CF según la NYHA1-3 y se registró la necesidad de reingreso o el fallecimiento de los pacientes estudiados.

Los datos recolectados fueron insertados en el programa Microsoft Office Excel 2010, posteriormente se importaron en el software EPI INFO versión 3.5.4 donde se calcularon los intervalos de confianza (IC) al 95% para las variables cualitativas y las medidas de tendencia central y de dispersión para las cuantitativas. Se empleó el programa JMP de SAS 5.1 para evaluar la asociación entre las variables cualitativas aplicando la prueba del Chi cuadrado, mientras que en las comparaciones de las medias y el análisis de varianzas se usó la distribución F de Snedecor mediante el Test de ANOVA para determinar  el valor de p, aceptando ≤ 0,05 como estadísticamente significativo; se construyeron las figuras y se aplicó la prueba no paramétrica de Wilcoxon cuando el test de homogeneidad de las varianzas de Bartlett fue significativo. Se construyo una matriz de correlación utilizando el coeficiente de Pearson y se consideraron como asociaciones importantes aquellos valores mayores a 0,30.

 

RESULTADOS:

Se estudió una muestra de 25 pacientes, con edad media de 66.92 ± 18.35 años, 40% (IC al 95%: 21.1 - 61.3%) de sexo femenino y el  60% (IC al 95%: 38.7 - 78.9%) restante del sexo masculino. El Grupo SICA, estuvo integrado por 13 sujetos, mientras que 12 personas cumplían criterios de ICC. La tabla 1, recoge los valores de las características basales de muestra estudiada.

03 TABLA 1 FLORES Y 

Tras la evaluación clínica inicial, se observó que 46,2% (IC al 95%: 19.2 – 74.9%) de los sujetos con SICA, se encontraban en Clase Funcional III, mientras que 53.8% (IC al 95%: 25.1 - 80.8%)  se consideraron como clase IV de la NYHA al momento del ingreso hospitalario, mientras que en los sujetos con ICC la mayoría de los pacientes se catalogaron en clase II: 66.7% (IC al 95%: 34.9 - 90.1%), como lo muestra la tabla 2.

03 TABLA 2 FLORES Y

El promedio del valor sérico del NT-proBNP fue de 2231.69 ± 1134.23 pg/ml en el grupo SICA y 1745.75 ± 1062.64 pg/ml en ICC, en este último el Ca-125 fue menor que los casos agudos, registrándose 60.49 ± 52.24 U/ml vs 115.04 ± 79.28 U/ml respectivamente (Tabla 3).

Para el fibrinógeno, el valor medio en sangre fue de 334.42 ± 162.45 mg/dl en sujetos con cardiopatía crónica y 459.54 ± 162.7 mg/dl en IC aguda, como se muestra en la tabla 3.

03 TABLA 3 FLORES Y

Entre los hallazgos del Holter de Ritmo reflejados en la tabla 4, destacó la persistencia de taquicardia durante el monitoreo de 24 horas, con un promedio de FC máxima registrada de 127.85 ± 38.15 lpm en el grupo SICA y 120.25 ± 36.57 lpm en ICC; pese a que la mayoría cursó con ritmo sinusal, la Fibrilación Auricular fue la arritmia más frecuente, presentándose en el 24% (IC al 95%: 9.4 – 45.1%) de la muestra estudiada.

En la evaluación ecocardiográfica, se encontró un valor medio de FEVI de 27.62 ± 11.89% en SICA y 39.08 ± 18.21% en ICC, siendo más frecuente la ICFER y la HVI excéntrica en ambos grupos (Tabla 5). En relación a las Valvulopatías, en la IC aguda el 69.2 % (IC al 95%: 38.6 – 90.9 %) presentó insuficiencia mitral, seguido de 38.5% (IC al 95%: 13.9 – 68.4 %) de insuficiencia aórtica, 30.8% (IC al 95%: 9.1 – 61.4 %) y 15.4% (IC al 95%: 1.9 – 45.4 %) de casos con insuficiencia tricuspídea y pulmonar respectivamente.

03 TABLA 4 FLORES Y

En la población con ICC, el 100% de los pacientes presentaban insuficiencia mitral, la regurgitación tricuspídea y pulmonar se evidenció en 50% (IC al 95%: 21.1 - 78.9%) y 8.3% (IC al 95%: 0.2 - 38.5%) de los casos respectivamente; la válvula aórtica insuficiente se observó en el 83.3% (IC al 95%: 51.6 - 97.9%) de los sujetos y la estenosis alcanzó 8.3% (IC al 95%: 0.2 – 38.5).

03 TABLA 5 FLORES Y

Tras el seguimiento clínico durante 30 días, 3 pacientes fallecieron por  causas cardiovasculares: Shock cardiogénico, muerte súbita y síndrome coronario agudo, por lo que sólo 22 sujetos llegaron al final del estudio, de los cuales 14 ameritaron rehospitalización por exacerbación de los signos clínicos de IC. Asimismo, se registró un 7.7% (IC al 95%: 0.2 - 36 %) de mortalidad y 61.5% (IC al 95%: 31.6 – 86.1 %) de rehospitalización en SICA, mientras que en ICC, la mortalidad aumentó a 16.7% (IC al 95%: 2.1 – 48.4%) con una tasa de reingreso hospitalario del 50% (IC al 95%: 21.1 – 78.9%). De los sujetos que sobrevivieron, la mayoría fueron reclasificados siguiendo la Case Funcional de la NYHA, como se muestra en la tabla 6, evidenciando un incremento en la frecuencia absoluta de pacientes con CF IV en SICA y I en ICC con respecto al ingreso.

03 TABLA 6 FLORES Y

El test de ANOVA demostró que el NT-proBNP arrojó diferencias entre su elevación en plasma y la distribución por sexo de la muestra  estudiada, alcanzando valores superiores en pacientes femeninas con una diferencia entre las medias de 909,43 ng/l con respecto al sexo masculino como se muestra en la figura 1, con una   p = 0,02.

03 FIGURA1 FLORES Y

La matriz de correlación, demostró que los niveles séricos del NT-proBNP eran directamente proporcionales a la edad (r = 0,55), TAS (r = 0,52), TAD            (r = 0,58) y TAM (r = 0,56) con una p = 0,05, tanto en SICA como en ICC. Por otro lado, al analizar la asociación entre el biomarcador, la Clase Funcional y las alteraciones en el ritmo cardíaco, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

De los hallazgos ecocardiográficos, se observó una relación directa entre el NT-proBNP (r = 0,56), PPD (r = 0,41) y GPR (r = 0,43), siendo inversamente proporcional a la FEVI (r = -0,31); por su parte en el grupo ICC, se encontró una correlación positiva entre el biomarcador, el SIVD (r = 0,44),  el área de la aurícula izquierda (r = 0,37) y el Índice de masa del VI (r = 0,35), alcanzando una p = 0,05.

Se encontró que los niveles séricos del Biomarcador fueron significativamente más elevados en los pacientes que ameritaron reingreso hospitalario durante el seguimiento clínico a los 30 días con significancia estadística considerable (p = 0,04) en el grupo ICC, como lo ilustra la figura 2. No se observó relación con el fallecimiento en la muestra estudiada.

03 FIGURA2 FLORES Y

El Ca-125, no presentó asociación estadística con la edad, sexo ni la clase funcional al momento de la evaluación inicial; sin embargo la figura 3 muestra las relaciones encontradas entre esta glicoproteína y las alteraciones del ritmo cardíaco evidenciadas en SICA (p = 0,04). Por otro lado, también se correlacionó con la FC máxima (r = 0,31), mínima (r=0,38) y promedio(r = 0,46) con una  p = 0,05 en este grupo, contrario a lo ocurrido en los pacientes con ICC, donde sólo se asoció con la presencia de extrasístoles ventriculares (p = 0,04 y r = 0,33).

03 FIGURA3 FLORES Y

Tras la exploración ecocardiográfica, se comprobó su relación lineal con la masa (r = 0,42) y el índice de masa del VI (r = 0,37), diámetro (r = 0,32) y área de la aurícula izquierda (r = 0,45) en la muestra estudiada, y de manera selectiva, para SICA se demostró que el DTDVI es directamente proporcional a los niveles plasmáticos del biomarcador (r = 0,44), con p = 0.05 similar a lo observado con el GPR (r = 0,37) en ICC; no registrándose en esta cohorte, correspondencia con derrame de serosas.

Como se muestra en la Figura 4, se encontró asociación estadísticamente significativa entre los niveles en suero del Ca-125 en pacientes con ICC que ameritaron reingreso al hospital durante el seguimiento clínico (p = 0,03), de igual manera este biomarcador mostró una pobre correspondencia con el fallecimiento (p = 0,27). Por el contrario, se registró relación entre la molécula y los  signos de sobrecarga hídrica  en la revaloración a los 30 días: incremento de peso (p = 0,02, r = 0,66), estertores crepitantes (p = 0,04, r = 0,44) Frecuencia Cardíaca (r = 0,43) y respiratoria (r = 0,37),  circunferencia de cintura por ascitis (r = 0,59)  e ingurgitación yugular   (r = 0,41) con p = 0,05.

03 FIGURA4 FLORES Y

Finalmente, el análisis de varianzas demostró que el Fibrinógeno arrojó resultados no significativos (p = 0,07) entre su elevación en plasma y la distribución por sexo en los sujetos con SICA, alcanzando valores superiores en pacientes femeninas con una diferencia entre las medias de 141,50 mg/dl con respecto al sexo masculino como se muestra en la figura 5.

03 FIGURA5 FLORES Y

En la matriz de correlación asoció con la TAS (r = 0,39), TAD (r = 0,46) y TAM (r = 0,43) en pacientes con ICC (p = 0,05), pero no con la edad, Clase Funcional según la NYHA ni con las alteraciones del Holter de ritmo en ninguno de los grupos. Tras la evaluación por ecocardiograma, sus niveles en plasma fueron directamente proporcionales al grosor parietal relativo (r = 0,37) y se evidenció relación inversa con la FEVI (r = -0,36) con p = 0,05. No hubo asociación con la frecuencia de rehospitalización ni fallecimiento de los pacientes en la muestra estudiada.

DISCUSIÓN:

A pesar de que el diagnóstico de la IC depende fundamentalmente de las manifestaciones clínicas, en ocasiones se trata de un síndrome sistémico complejo, en el que no existe una relación consistente con la gravedad de la disfunción ventricular izquierda(37), es por ello que los biomarcadores han cobrado especial importancia a nivel mundial, generando cada vez mayor cantidad de estudios para esclarecer su utilidad en el marco de este síndrome, basado en los avances en el conocimiento de su fisiopatología.

En algunas revisiones, se han definido los criterios para valorar la aplicabilidad de estas moléculas en IC: El primero y más importante, es que la determinación debe facilitar el manejo clínico y mejorar el pronóstico de los pacientes de una o más de las siguientes formas: comparados con las pruebas existentes hasta el momento, los nuevos marcadores pueden mejorar la certeza diagnóstica(14,15); las concentraciones del marcador pueden correlacionarse con el riesgo de aparición o agravamiento de la IC, siendo ideal que esto conlleve una respuesta con un tratamiento específico; y la monitorización a través de determinaciones seriadas debe mejorar los resultados obtenidos en las variables de valoración, es decir, reducción de la descompensación aguda, de la mortalidad o mejora de la calidad de vida(16).

En segundo lugar, el marcador debe aportar una información de la que no se pueda disponer de otro modo, mejorando la estratificación del riesgo respecto a lo alcanzado con las pruebas ya existentes(14,16). Por último, en términos prácticos, técnicos y comerciales, los métodos de análisis deben ser exactos, reproducibles y estar bien fundamentados, el producto analizado en el suero o el plasma debe ser lo suficientemente estable para evitar una degradación excesiva tras la obtención de la muestra y la prueba analítica utilizada debe estar disponible y tener un costo aceptable(15,16).

De los elementos neurohumorales activados, el NT-proBNP ha sido incluido como parte de las directrices para el abordaje de los pacientes con IC: en casos donde la ecocardiografía esté poco disponible, una opción alternativa de diagnóstico es medir la concentración en sangre de este marcador considerando que sus valores séricos aumenta con la edad(2), tal como se observó en la presente investigación, donde demostró una correlación lineal, positiva y estadísticamente significativa con esta variable. Con respecto al sexo hay mayor controversia, pues hay estudios en los que no parece influir en el NT-proBNP(38), mientras que otros muestran que las mujeres tienen concentraciones más elevadas(39), como en la población estudiada, donde se encontró una diferencia de 909,43 ng/l entre ambos sexos, siendo mayor en pacientes femeninas.

En esta muestra, la media de NT-proBNP fue de 2231.69 ng/l en SICA y 1745.75 ng/l en ICC, superando los valores de referencia establecidos por La Sociedad Española de Cardiología(2) , los cuales se basan en los resultados del estudio PRIDE, que tuvo un diseño prospectivo e incluyó a 1256 pacientes con disnea provenientes de USA, España, Nueva Zelanda y Países Bajos, permitiendo su estandarización y reportando un valor predictivo negativo del 98% para el diagnóstico de IC, cuando no se alcanzaban los valores anteriormente referidos, con una sensibilidad del 92% y especificidad del 84%(40).

Maiorana y cols, estudiaron la asociación entre el NT-proBNP, Proteína C Reactiva ultrasensible (PCRus), la clasificación funcional según la NYHA y diámetros del VI (DTDVI y SIVD), encontrando un incremento en sus niveles plasmáticos directamente proporcional a la disfunción ventricular izquierda y la severidad de la IC con p < 0,01(41); en contraste a lo observado en la presente investigación, donde a pesar de que no se asoció con la CF al momento del ingreso, tras la evaluación por ecocardiografía, se demostró que el Pared Posterior en Diástole y Grosor Parietal Relativo eran directamente proporcionales a sus niveles en plasma, presentando una relación inversa con la FEVI, y al analizar por separado el grupo ICC se encontró una correlación positiva entre el biomarcador y el SIVD, el diámetro y área de la aurícula izquierda, alcanzando una p = 0,05; coincidiendo con los hallazgos de Lakomkin SV y cols(42) de manera que puede usarse como un marcador eficiente de severidad en pacientes con el síndrome.

A lo largo de la historia se ha demostrado que la presencia de alteraciones del ritmo cardíaco (Taquicardia, fibrilación auricular, ectopias ventriculares, entre otras), constituye un factor de riesgo modificable en términos de morbimortalidad en IC, en ese sentido Dukes JW y cols, encontraron que los pacientes que presentan contracciones ectópicas prematuras, tienen 3 veces más probabilidad de reducir la FEVI en 5 años de seguimiento, incrementando así la mortalidad(43).

Seegers J y cols encontraron que el Nt-proBNP se eleva en sangre con un área bajo la curva ROC de 0,76 para la detección de Taquicardia y Fibrilación Auricular(44), mientras que en el estudio de Lewicka E, se demostró que un valor de NT-proBNP por encima de 700pg/ml es un predictor independiente de recurrencia de FA(45); en discordancia con el presente estudio, donde a pesar de que no hubo relación entre el biomarcador y las alteraciones del Holter de ritmo, la mayoría de los pacientes presentaban FC por encima de 120 Lpm, siendo la FA la arritmia prevalente y registrándose hasta 64% de ectopias supraventriculares y 80% de extrasístoles ventriculares en esta población, en la que predominó la FE reducida, sugiriendo que la prescripción de fármacos vinculados con el control del ritmo y la FC debe ser optimizada.

La presencia de HVI incrementa entre 5 y 10 veces el riesgo cardiovascular en los pacientes con IC (equiparable al aumento observado con el antecedente de Síndrome Coronario Agudo), la masa ventricular izquierda se considera actualmente como una herramienta sensible y práctica en la detección de HVI incluso por encima de los criterios electrocardiográficos clásicos(46).

Min-Soo Ahn y cols, encontraron asociación entre el NT-proBNP, disfunción diastólica e índice de masa del VI, concordando además con los resultados de los estudios Fourth Copenhague City Heart, Dallas y Framingham Heart(46); de modo similar en la muestra evaluada, se observó la existencia de una relación directamente proporcional entre el NT-proBNP, el GPR y el índice de masa del VI con una p estadísticamente significativa, demostrando una mayor prevalencia (68%) de pacientes no solo con ICFER sino también con HVI excéntrica (80% de los  casos), por lo que se hace necesario enfatizar en la prevención primaria y secundaria, estratificación del riesgo cardiovascular y estrategias terapéuticas destinadas a retrasar la progresión del remodelado cardíaco.

A pesar de que sólo se hizo una medición del biomarcador en la evaluación inicial, este estudio arrojó que el 56% de los pacientes ameritaron rehospitalización durante el seguimiento clínico de 30 días, además encontró que los niveles séricos del NTproBNP eran significativamente más elevados en los pacientes que reingresaron, este comportamiento se asemeja a lo encontrado en el estudio STOP-HF, donde se consideraron los niveles séricos elevados del marcador para optimizar terapia farmacológica en conjunto con los servicios especializados de cardiología, lo que redujo las tasas combinadas de disfunción ventricular izquierda, disfunción diastólica e IC descompensada en comparación con los individuos que recibieron atención médica habitual(47), de manera que esta molécula puede resultar útil en la identificación de aquellos pacientes que requieren intervenciones terapéuticas más estrictas para reducir la morbimortalidad a los 30 días.

Sin embargo, sobre este enfoque se debe opinar con cautela, en un meta-análisis publicado recientemente, se demostró que si bien la terapia guiada por el péptido resultó en una menor mortalidad [Hazzard Ratio (HR): 0,78; p = 0,03] y redujo la tasa de reingreso por IC (HR: 0,80; p = 0,02) en pacientes con ICFER, este efecto no se observó en pacientes con ICFEP, de manera que los beneficios parecieran estar restringidos para pacientes con FEVI < 40% y son influenciados por factores como la edad y comorbilidades(48), lo cual pudiera extrapolarse a la muestra en estudio, en vista de la alta prevalencia registrada de disfunción ventricular izquierda.

La inconsistencia en la evidencia científica evaluada en numerosas revisiones sistemáticas hace necesaria la realización de más estudios para apoyar esta conducta(49), por tal motivo actualmente no se recomienda en las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología ni de la American Heart Association (AHA)(50); se espera que los resultados del estudio PRIMA II, un ensayo clínico aleatorizado para estudiar el impacto de la orientación para el manejo del SICA por un objetivo pre-definido de NT-proBNP en la reducción de la readmisión y mortalidad, puedan aclarar el panorama(51).

Desde que Nagele y cols, informaron sobre la relevancia clínica de realizar mediciones de varios marcadores tumorales con un enfoque especial en el       CA-125, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica antes y después de un trasplante cardíaco(52), se ha incrementado el número de estudios que intentan explorar la posibilidad de usar el marcador Ca-125 en el abordaje de pacientes con este síndrome con resultados prometedores.

En la presente investigación, el valor promedio de la glicoproteína fue de 115.04 U/ml en SICA y 60,49 U/ml en ICC, el cual supera los puntos de corte  empleados en otros estudios en pacientes con IC Aguda(53) y crónica(34). La evidencia actual, sugiere que los niveles séricos del marcador, parecieran estar 7 veces más elevados en pacientes con SICA, 2.5 veces en ICC, y casi 1.5 veces mayor en pacientes femeninas con ICFEP(20,54,55), sin embargo, en esta cohorte, a pesar de que se observó diferencia entre las medias en ambos grupos, no se encontró relación con la distribución de los sujetos por edad ni sexo.

Kouris NT y cols, demostraron que la cuantificación en plasma del Ca-125 se relaciona con la clase funcional de la IC según la NYHA, y que pacientes con signos clínicos de sobrecarga hidrosalina (congestión pulmonar y edema de tobillos) tenían concentraciones más altas de Ca-125 que los sujetos sin congestión (21). De igual forma, Karaca y cols, encontraron que esta molécula se correlaciona con estadios avanzados de la NYHA(35), sin embargo, en la muestra en estudio, no se observó esta asociación.

En la figura 3 se mostró el comportamiento del biomarcador en torno a los hallazgos evidenciados en el Holter de Ritmo, reflejando un marcado incremento en los pacientes con Fibrilación Auricular, este fenómeno coincide con lo reportado por Yucel H y cols, quienes encontraron que los niveles séricos del Ca-125 eran significativamente mayores en los pacientes que desarrollaron FA en comparación con aquellos que se mantenían en ritmo sinusal, describiendo un umbral óptimo para el desarrollo de la arritmia de 68,49U/ml(56), el cual es comparativamente menor al promedio de 88,86 U/ml alcanzado por la muestra en el presente estudio.

Además el análisis multivariante de esa investigación identificó como factores de riesgo adicionales para el desarrollo de la arritmia: el incremento en el diámetro de la aurícula izquierda, la dilatación del ventrículo derecho, insuficiencia mitral y tricuspídea(56), hallazgos comunes en los pacientes que participaron en esta investigación, donde la regurgitación mitral y tricuspídea figuran como las valvulopatías más prevalentes tanto en SICA como en ICC, por lo que la determinación de esta molécula y su interpretación en conjunto con los hallazgos ecocardiográficos es una herramienta útil en la identificación de aquellos  pacientes con alto riesgo de desarrollar trastornos del ritmo, estrechando así la vigilancia clínica para prevenir complicaciones.

Durak-Nalbantic A y cols, reportaron una estrecha asociación entre el        Ca-125 y la mayor ocurrencia de Fibrilación auricular, sin embargo no hubo relación con el diámetro de la aurícula izquierda, la presencia de insuficiencia mitral, ni con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo(57), contrario a los hallazgos de Karaca y cols, quienes correlacionaron los niveles plasmáticos de la glicoproteína con el DTDVI elevado, la reducción de la FEVI, el incremento de la relación E/Em, presión arterial pulmonar y regurgitación mitral severa con un valor de p estadísticamente significativo(35).

Esta investigación, mostró la relación existente entre la determinación de los niveles plasmáticos de la molécula con la masa y el índice de masa del VI, el diámetro y área de la aurícula izquierda en la muestra estudiada, y de manera selectiva, para el grupo SICA se demostró que el DTDVI es directamente proporcional a los niveles plasmáticos del biomarcador, similar a lo observado con el GPR en sujetos con ICC, con p = 0.05, demostrando su utilidad como complemento en la estratificación de los pacientes con el síndrome.

Huang F y cols, demostraron la asociación entre la elevación del Ca-125 en plasma y la presencia de derrame de serosas en pacientes con ICC(58), similar a lo reportado por Durak-Nalbantic A y cols, quienes encontraron valores significativamente mayores del biomarcador en sujetos con IC descompensada y que cumplían dicha condición; esto contrasta con la muestra estudiada, donde no hubo correlación estadísticamente significativa con la presencia de derrame pleural o pericárdico, apoyando la hipótesis de que la extensión mecánica de las células mesoteliales probablemente no sea el único factor predominante en la génesis de este fenómeno.

Este trabajo mostró como el incremento de los valores del Ca-125 se relacionó con el empeoramiento de los signos de sobrecarga hídrica durante el seguimiento clínico, lo que se tradujo en una mayor ocurrencia de reingresos hospitalarios por descompensación de la IC pero no con la mortalidad; analizando este comportamiento en conjunto con la elevación del NT-proBNP registrada en el 100% de los pacientes evaluados, se observa concordancia con lo reportado por Folga A y cols, cuyos resultados arrojaron que la elevación simultanea de ambas moléculas por encima de sus medianas, se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares desfavorables, sugiriendo que pueden ser considerados como un factor de riesgo independiente de morbimortalidad(59).

En vista de que la mayor parte de la evidencia actual se construyó a partir de estudios con pacientes con enfermedad avanzada, Vizzardi y cols probaron si este biomarcador servía en el pronóstico de personas con IC y síntomas leves o moderados, encontrando que los pacientes con niveles elevados de la molécula tenían una peor supervivencia y mayor riesgo de ingresar nuevamente por eventos cardiovasculares (60).

Por último, sabiendo que el Ca-125 tiene utilidad comprobada como biomarcador de sobrecarga hidrosalina, un análisis interesante sería evaluar su rol para guiar la terapia diurética en sujetos con IC, ya que la elevación en conjunto con el NT-proBNP realmente no refleja el estado hemodinámico basal de los pacientes(57), puesto que este último puede estar elevado por el daño estructural que acarrea la IC y su interpretación de manera aislada para decidir hasta qué punto se debe mantener el diurético en un paciente con hipervolemia no siempre es factible: el NT-proBNP, disminuye rápidamente cuando las presiones de llenado caen después de la terapia agresiva(61), lo cual no necesariamente coincide con la mejoría clínica, aumentando el riesgo de dosis subterapéuticas o de empeoramiento de la función renal por hipovolemia.

Partiendo de este punto, las mediciones seriadas del Ca-125 podrían ser útiles, ya que la persistencia de sus elevaciones en el tiempo a pesar de una diuresis efectiva, podría indicar la necesidad de mantener la terapia con diuréticos y en sentido contrario, su disminución en el suero de pacientes sin signos de sobrecarga hidrosalina, pudiera reflejar el estado de euvolemia y de manera indirecta el NT-proBNP basal sobre el cual se puedan tomar decisiones a futuro(57), sin embargo, se necesitan estudios que avalen esta teoría para poder recomendarla.

La disfunción endotelial así como la inflamación local y sistémica forman parte del  sustrato fisiopatológico de la aterosclerosis coronaria, desde el inicio, progresión, hasta su máxima expresión clínica: la enfermedad cardiovascular. Dentro de este fenómeno, el fibrinógeno interviene como un reactante de fase aguda con activa participación en la función endotelial, trombosis e inflamación y ha demostrado ser una variable independiente de riesgo cardiovascular (30).

Al analizar la relación existente entre esta molécula y su distribución por sexo en los sujetos que integraron el presente estudio, se encontró que los niveles del marcador eran mayores en pacientes femeninas, con una diferencia de 141,50mg/dl con respecto a los hombres, con una p = 0,07 quizás influenciada por el tamaño muestral; sobre este aspecto, la evidencia científica es controversial, aunque algunos datos sugieren que independientemente de la edad, embarazo y uso de anticonceptivos orales, el Fibrinógeno se encuentra más elevado en el sexo femenino(30) .

En un estudio realizado en el Hospital “Dr. Miguel Pérez Carreño”, se analizaron los resultados de 413 individuos aparentemente sanos y 157 pacientes con cardiopatía isquémica comprobada por coronariografía, se midieron los valores promedio del fibrinógeno plasmático y se encontró que en ambos grupos las mujeres registraron niveles significativamente mayores (62), por lo que pudiera extrapolarse este fenómeno a la población venezolana. De forma paralela, el estudio PRIME, realizado en 10,500 individuos (50-59 años) demostró una relación estrecha entre niveles elevados del marcador con la edad, índice de masa corporal, circunferencia de cintura, tabaquismo, diabetes mellitus, colesterolemia, menor consumo de alcohol, nivel de educación y ejercicio(63), sin embargo esta asociación no se observó en el presente estudio.

Pese a que esta investigación tampoco mostró diferencias significativas entre el fibrinógeno, la edad, clase funcional, necesidad de rehospitalización, fallecimiento y trastornos del ritmo, lo que  pudiera cuestionar su utilidad como marcador de severidad, si registró mayor elevación en los niveles plasmáticos  de sujetos con SICA (459,54 mg/dl Vs 334,42 mg/dl en ICC) con p = 0.07, que a pesar de no alcanzar la significancia estadística esperada, concuerda con los resultados de Sánchez I y cols, quienes encontraron esta misma asociación tras analizar el rol de los marcadores de inflamación y disfunción endotelial en pacientes con IC aguda y crónica(64).

Sobre la base de la alta prevalencia de Fibrilación Auricular (FA) en los pacientes con IC, en el Gutenberg Health Study, se estudió una población de 5000 sujetos, se determinaron los niveles séricos de 10 biomarcadores, incluyendo el NT-proBNP y el fibrinógeno como expresión de inflamación y disfunción endotelial, y se analizó su relación con el desarrollo ulterior de esta arritmia, encontrando un odds ratio [OR] 2,89 (IC al 99,5% de 2,14-3,90; p <0,0001) para el péptido natriurético y 1.44 para el fibrinógeno (IC al 99.5%: 1,19-1,75; p <0,0001)(65), denotando que pueden ser usados para mejorar la estratificación de riesgo de estos pacientes; aun cuando no se observó este comportamiento en la muestra estudiada, el análisis en conjunto con otros hallazgos clínicos y paraclínicos, debe tomarse en consideración para el abordaje terapéutico de cada individuo.

En un meta-análisis de estudios observacionales publicado recientemente, se evaluó la asociación existente entre los marcadores hemostáticos y FA, reportando que el incremento en plasma del fibrinógeno, se relaciona significativamente con esta entidad, con una diferencia de medias estandarizada de 1,82 (IC al 95%:1.38-2.26); a pesar de que hubo heterogenicidad en los resultados de los estudios, si se toma en cuenta el papel predictivo de estos marcadores hemostáticos para eventos tromboembólicos, vale la pena intentar su inclusión en los modelos de predicción para la identificación de alto riesgo o verdaderos sujetos de bajo riesgo(66).

Finalmente, Aispuru GR y cols evaluaron el papel del Fibrinógeno y las características del ventrículo izquierdo como predictores a corto plazo de eventos trombóticos en pacientes hospitalizados por SICA, reportando que niveles del marcador elevado en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda severa (FEVI < 30%), se asocian con un riesgo significativamente alto(67), como en este estudio donde predominó la ICFER y la mayor causa de fallecimiento se relacionó con enfermedad arterial coronaria. De igual manera, Velagelati RS y cols, estudiaron 2119 participantes del Framingham Offspring Study, que fueron sometidos a mediciones de biomarcadores de inflamación (proteína C reactiva), la hemostasia (fibrinógeno y activador del plasminógeno inhibidor-1) la activación neurohormonal, ( NT-proBNP), y el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la ecocardiografía en un examen de rutina, demostraron mediante regresión logística politómica, que existía una correlación significativa entre estas moléculas y la geometría ventricular izquierda p < 0,01(68), similar a lo reportado en la presente investigación donde se encontró asociación directa con el grosor parietal relativo dentro de los parámetros ecocardiográficos evaluados.

 

Conclusión:

Los avances en el conocimiento sobre la fisiopatología de la IC, han permitido identificar moléculas cuya determinación en sangre ofrece información sobre los eventos cruciales en la progresión del síndrome. Si bien es cierto que no existe un biomarcador ideal, la interpretación en conjunto con los hallazgos clínicos y ecocardiográficos, aunado a la introducción del NT-proBNP, Ca-125 y Fibrinógeno, puede contrarrestar las limitaciones de cada marcador por separado, lo que permite mejorar la certeza diagnóstica e identificar pacientes con alto riesgo de descompensación, reduciendo las tasas de morbimortalidad. A pesar de que el NT-proBNP se considera actualmente el principal indicador de activación del complejo mecanismo inmunoneurohumoral en IC, el Ca-125 mostró resultados prometedores, se encuentra ampliamente disponible mediante técnicas de medición estandarizadas, presentando una excelente correlación estadísticamente significativa con los factores pronósticos del síndrome y añade información a las herramientas diagnósticas conocidas a un costo aceptable, revistiendo potenciales implicaciones terapéuticas. Por su parte el fibrinógeno, pudiera emplearse dentro del screening para la identificación de sujetos con alto riesgo de desarrollar eventos trombóticos.  Finalmente, a pesar de toda la información disponible, los avances tecnológicos y sofisticados métodos diagnósticos con los que se cuentan hasta el momento, son insuficientes para el monitoreo clínico. La IC continúa siendo una entidad altamente prevalente y devastadora a nivel mundial, por lo que la piedra angular para la correcta interpretación de los biomarcadores como parte del arsenal diagnóstico y pronóstico, continua siendo un juicio clínico acertado.

03 ANEXO A FLORES Y

03 ANEXO A CONTINUACION FLORES Y

03 ANEXO B FLORES Y

03 ANEXO B CONTINUACION FLORES Y

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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RESUMEN

 La insuficiencia Cardiaca (IC) supone un importante problema de salud tantos en países desarrollados como subdesarrollados y una de las principales causas de descompensación y de ingreso hospitalario. OBJETIVO: determinar la relación entre el nivel de adherencia al tratamiento farmacológico y el impacto clínico de los pacientes con insuficiencia cardiaca que acuden a la consulta del CCR-ASCADIO en el lapso abril 2018 – abril 2019. MÉTODOS: se trató de un estudio de tipo correlacional. La población estuvo constituida por el 100% de los pacientes que acudieron a la consulta del Servicio de Insuficiencia Cardiaca, y al ser considerada un número suficiente de sujetos no se calculó muestra. Se sometió a prueba la relación entre las variables adherencia al tratamiento e impacto clínico de los pacientes con IC. Para evaluar adherencia se utilizó la escala de Morisky y para impacto clínico, NYHA, caminata de los 6 minutos y test de Minnesota. Se trabajó con paquete estadístico de SPSS versión 19 y se utilizaron porcentajes, medias y desviaciones estándar y para correlación de variables no paramétricas se utilizó coeficiente de correlación de Spearman. RESULTADOS: se revisó un total de 283 historias de los cuales solo 73 pacientes cumplieron criterios de inclusión. La edad media fue de 61 años en su mayoría del sexo masculino (62%), la principal causa de IC según CIE-10 fue ateroesclerosis (56%), la proporción de Adherencia fue de 37%, un 63% no se encontraban adheridos. El coeficiente de correlación para NYHA fue 0,09 (p: 0,44); Caminata de los 6 minutos 0,04 (p: 0,72) y calidad de vida 0,23 (p: 0,04). CONCLUSIÓN: la adherencia al tratamiento farmacológico se asoció significativamente con mejoría de la calidad de vida en pacientes con IC.

Palabras clave: Insuficiencia Cardiaca, Adherencia al Tratamiento, Calidad de Vida, Clase Funcional

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ABSTRACT

 Heart failure is a major health problem in developed countries as in subdeveloped countries and one of the main causes of decompensation and hospital admission. OBJECTIVE: to determine the relationship between the level of adherence to pharmacological treatment and the clinical impact of patients with heart failure who attended the CCR-ASCADIO consultation in the period April 2018 - April 2019. METHODS: this was a study of type correlational The population consisted of 100% of patients who were seen at the Service Heart Failure, and to be considered a manageable number of subjects not showing calculated. The relationship between the adherence to treatment variables and the clinical impact of patients with HF was tested. To assess adherence, the Morisky scale was used and for clinical impact, NYHA, 6-minute walk and Minnesota test. We worked with statistical package SPSS version 19 and percentages, means and standard deviations were used for correlation and nonparametric variables Spearman's rank correlation coefficient was used. RESULTS: A total of 283 stories were reviewed, of which only 73 patients met the inclusion criteria. The average age was 61 years, mostly male (62%), the main cause of HF according to ICD-10 was atherosclerosis (56%), the Adherence rate was 37%, 63% were not adherent. The correlation coefficient for NYHA was 0.09 (p: 0.44); Walk of 6 minutes 0.04 (p: 0.72) and quality of life 0.23 (p: 0.04). CONCLUSION: adherence to pharmacological treatment was significantly associated with improvement of quality of life in patients with HF

 

Key words: Heart Failure, Adherence to Treatment, Quality of Life, Functional Class

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardiaca (IC) supone un importante problema de salud pública, con una tasa de hospitalizaciones que se incrementa cada vez más. Se ha identificado que la escasa adherencia al tratamiento conlleva a un incremento de las rehospitalizaciones por exacerbación, lo que asimismo aumenta la morbilidad y mortalidad de los pacientes y el incremento de los costes sanitarios para el estado.

Es de fundamental importancia la identificación de los factores que puedan condicionar una inadecuada adherencia terapéutica como: déficit económico, la no existencia de los medicamentos en las farmacias del país; no mejoría de sintomatología, olvido, entre otras. En este sentido, el estudio de estos aspectos debe basarse en el interés de establecer la relación entre la adherencia terapéutica y el impacto clínico de los pacientes a lo largo de los años.

La necesidad de conocer la adherencia al tratamiento farmacológico en los pacientes con IC ha llevado a la creación de cuestionarios con el objetivo de medir, lo más objetivo posible, el impacto a través de la percepción de la calidad de vida, determinación de la Clase funcional, así como otras variables y factores que afectan el cumplimiento del tratamiento. De esta forma al realizar seguimiento del cumplimiento del  tratamiento y reconocer las causas de la no adherencia se pudiera minimizar la mortalidad y rehospitalización en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

En este sentido, se planteó realizar un estudio con un diseño correlacional cuyo objetivo fue determinar la relación entre el nivel de adherencia al tratamiento farmacológico e impacto clínico de los pacientes con insuficiencia cardiaca que acuden a la consulta del CCR-ASCADIO en el lapso abril 2018 – abril 2019.

MATERIALES Y METODOS

Para llevar a cabo este estudio, se efectuó un estudio correlacional. Hernández, Fernández y Batista (2006) establecen que la utilidad y el propósito de los estudios de tipo correlacional es saber cómo se puede comportar un concepto o variable conociendo el comportamiento de otras variables relacionadas. Este tipo de estudio mide las dos variables o más que se desea conocer, si están o no relacionadas con el mismo sujeto y así analizar la correlación. 

Se seleccionó el 100% de la población de pacientes que acuden a la consulta del Servicio de Insuficiencia Cardiaca al ser considerada un número suficiente de sujetos; no fue necesario realizar cálculo de muestra.  Se establecieron los siguientes criterios:

Criterios de Inclusión:

 

  1. Pacientes mayores de 18 años de edad, de cualquier género con diagnóstico de IC con historia médica en Servicio de Insuficiencia cardiaca del CCR-ASCARDIO.
  2. Paciente con al menos 2 consultas en el Servicio de Insuficiencia Cardiaca CCR-ASCARDIO.
  3. Pacientes con participación voluntaria que firmen consentimiento informado.

 

Criterios de Exclusión: 

  1. Pacientes con cardiopatía isquémica diagnosticada < 1mes.
  2. Pacientes que no deseen llenar el cuestionario ni consentimiento informado.
  3. Paciente con deterioro cognoscitivo y sensorial que impida tomarse medicación por sí mismo.

En esta investigación de carácter correlacional se formuló un sistema de hipótesis, siendo:

Variable criterio: adherencia al tratamiento en pacientes con IC.

Variable control: impacto clínico de la adherencia al tratamiento en paciente con IC.

H1 = Existe relación entre la adherencia al tratamiento y el impacto clínico de los pacientes con IC que asisten a la consulta de Insuficiencia Cardiaca.

H0 = No existe relación entre la adherencia al tratamiento y el impacto clínico de los pacientes con IC que asisten a la consulta de Insuficiencia Cardiaca.

Se estableció como nivel de significancia de p: 0,05  aceptándose la hipótesis alternativa (H1) si el valor de p calculado es menor a 0,05; Si el valor de p es mayor a 0.05 no se rechaza el azar como posible explicación de las diferencias encontradas y se concluye que no se han hallado diferencias estadísticamente significativas entre las variables.

Se recolectaron datos a través de un cuestionario descriptivo dirigido por el personal médico y de enfermería de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca; para medición del estrato socioeconómico se aplicó la escala de Graffar modificada, para evaluar adherencia al tratamiento se usó la escala de Morisky la cual está formada por siete preguntas cuyas alternativas de respuestas son SÍ/NO, y una pregunta en escala de tipo Likert. Los pacientes con puntaje mayor o igual a 6 puntos fueron considerados Adheridos al tratamiento y por debajo de 6 puntos fueron considerados No Adheridos, la calidad de vida se midió por la escala de Minnesota (el cual contiene 21 ítems, una puntuación total y dos dimensiones: física (8 ítems) y emocional (5 ítems). Las opciones de respuesta van de 0, que indica CVRS (calidad de vida relacionada con la salud) no afectada, a 5, que indica el máximo impacto en la CVRS. La puntuación del cuestionario se obtiene sumando las respuestas  cada uno de los ítems) y finalmente para evaluar el impacto clínico se consideró la clase funcional medida por la escala de NYHA y prueba de caminata de los 6 minutos, este último dato se tomó de la historia clínica del paciente,  se  utilizó  un valor umbral de 300 metros, de manera que aquellos cuyo recorrido fue menor a 300 metros quedaron en la categoría de Capacidad de ejercicio DETERIORADA y aquellos que recorran más de 300 metros quedaron en la categoría de Capacidad de ejercicio CONSERVADA.

Los resultados obtenidos fueron procesados de forma computarizada mediante el paquete estadístico SPSS (Statistical, Pachkagefor, Social, Sciences) versión 19, para ser analizados, ordenados y clasificados en cuadros y gráficas. Se utilizaron parámetros de estadística descriptiva como porcentajes, medias y desviaciones estándar. Se utilizó el Método de Coeficiente de Correlación de  Spearman para determinar la relación entre el nivel de adherencia al tratamiento y el impacto clínico, considerando que valores >1 corresponderán a una relación perfecta positiva, mientras que valores <1 serán considerados una relación perfecta negativa. Se establecerá un valor de p estadísticamente significativo por debajo de 0.05.

RESULTADOS

Se hizo una revisión total de 283 historias clínicas en la base de datos de la Unidad de Insuficiencia Cardíaca CCR ASCARDIO, de los cuales solo 73 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión propuestos en este estudio.

El análisis se realizó con base a 73 individuos, quienes tuvieron una edad media de 61±13 años, el 62% correspondió al sexo masculino y el 38% al sexo femenino. En cuanto a la procedencia se observó que el 78% eran procedentes de zonas urbanas, asimismo el estrato socioeconómico prevalente fue Graffar III (49%) seguido de Graffar II (29%).

 

 02

02 GRAFICO 2 FERRER A02 GRAFICO 3 FERRER A

 

 

 

 

02 GRAFICO 4 FERRER A

02 GRAFICO 5 FERRER A 

02 GRAFICO 6 FERRER A

02 GRAFICO 7 FERRER A

02 GRAFICO 8 FERRER A

02 GRAFICO 9 FERRER A

02 CUADRO 1 FERRER A

DISCUSIÓN

La falta de adherencia a los medicamentos basados en la evidencia representa la mayoría de las hospitalizaciones y muertes prevenibles por insuficiencia cardíaca, incluso hay grandes ensayos clínicos que han demostrado que la adherencia al tratamiento farmacológico se asocia con mejores resultados.

Para la evaluación de la adherencia se utilizó la escala de Morisky validada en pacientes con HTA, se planteó que una puntuación mayor o igual a 6 puntos estableció el límite entre Adherido y no Adherido. Sobre este fundamento se observó que el 63% de los pacientes no están adheridos al tratamiento médico, mientras que el 37% sí. En el estudio realizado por Granger y colaboradores (2016) se utilizó la escala de Morisky para evaluar adherencia al tratamiento médico para IC y planteó un punto de corte de 6 puntos, de manera que, aquellos pacientes con puntuaciones menores a 6 puntos fueron considerados como No adheridos, no se reportó una proporción de adherencia sin embargo se observó que hubo asociación de adherencia con mejoría en el autocuidado.

De otra manera, en el estudio de Silva y colaboradores (2015) la adherencia fue de 70% y se observó cómo esta guardó relación estadísticamente significativa con la tasa de hospitalización, a mayor adherencia menos hospitalizaciones (p: 0,01). Marti y colaboradores (2014) reportaron una proporción de adherencia de 89%, y no fue relacionada con eventos clínicos. Es importante considerar que estos estudios utilizaron escalas distintas a Morisky, las cuales fueron cuestionarios realizados arbitrariamente por los investigadores.

Para la evaluación del impacto clínico en el presente estudio se planteó modelos de correlación no paramétrica de Spearman. Se observó que el coeficiente de correlación entre Adherencia y clase funcional NYHA fue 0,09, sin embargo no hubo significancia estadística (p: 0,44). La correlación entre Adherencia y caminata de los 6 minutos fue de 0,04 con un valor de p no significativo (p: 0,72). Hay que considerar que lo valores de correlación entre Adherencia y caminata de los 6 minutos están influenciados por el hecho que solo se tenían datos de caminata de los 6 minutos en 19 pacientes, lo cual representa menos del 50% de los individuos en estudio, el 52% de estos pacientes estuvieron en la categoría de clase funcional conservada. 

Asimismo, la correlación entre Adherencia y calidad de vida fue positiva débil con un coeficiente de 0,23; lo cual sugiere que a mayor adherencia mejor calidad de vida, y este resultado tuvo significancia estadística (p: 0,04). La puntuación media en el cuestionario de Minnesota fue de 32 puntos, a pesar de que los valores no están estandarizados, la evidencia muestra que los valores medios entre 27,7 y 42,7 se correlacionan con clase funcional NYHA II y III. (Palomino, Pareja, Pareja, Mendoza, Dávila y Jaramillo, 2016). Por su parte, en esta investigación el 40% de los pacientes se encontraban en NYHA II seguido de NYHA III en un 29%, y solo un 9% tenían peor clase funcional (NYH IV).

Esta investigación mostró correlación débil pero significativa entre adherencia y calidad de vida, sin embargo las otras tendencias fueron, mayor adherencia mejor clase funcional tanto para NYHA como caminata de los 6 minutos.

Finalmente es importante resaltar que la investigación presentó importantes limitaciones, la principal de ellas es la utilización de la escala de Morisky, una escala aun no validada para pacientes con IC, sin embargo hasta ahora no existe una escala establecida para evaluar la adherencia en este grupo de pacientes. Por otro lado, establecer el punto de corte como 6 puntos para categorizar la adherencia sigue siendo una decisión arbitraria.  Asimismo, al momento de evaluar impacto clínico a través de caminata de los 6 minutos, se tuvo disponible datos solo de 19 pacientes, lo que representó una proporción de apenas un 26% del grupo de estudio.

   

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RESUMEN

Objetivo. Determinar la relación entre el Índice de Rigidez Arterial Ambulatorio (IRAA, AASI en inglés) derivado de Monitoreo de Presión Arterial (MAPA) y la Tasa de Filtración Glomerular (TFG) estimada por la fórmula Cockcroft- Gault (TFGe-CG) en pacientes hipertensos. Estudio descriptivo de cohorte transversal en el año 2018. Métodos. Se aplicó el MAPA en 112 pacientes (media de 44 años) hipertensos con edades comprendidas entre 18 y 60 años de edad. Resultados. Se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la edad,  de la Presión de Pulso (PP) y la TFG e-CG con punto de corte AASI=0,34. El grupo con AASI <0,34 presentó una edad media de 41±10 y el grupo ≥0,34 una media de 47±9 (t (120 gl) =-3,97; p= 0.00). Al determinar las diferencias entre la edad, la PP, AASI y la TFGe-CG en función del sexo, solamente se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la TFGe-CG media de los hombres que fue 117,46±23,41ml/min y la de las mujeres con una media de 97,15±30,15ml/min (t (120 gl) =3,80; p= 0.00). Conclusión. Los resultados expuestos en este trabajo refuerzan la utilización clínica del AASI derivado del MAPA, ya que constituye una medida que correlaciona la rigidez arterial con una TFG-CG alterada.

Palabras Claves: Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial; Índice de Rigidez Arterial Ambulatorio, Tasa de Filtrado Glomerular; Fórmula de Cockcroft- Gault.

ABSTRACT

Objective. To determine the relationship between the Ambulatory Arterial Stiffness Index (AASI) derived from ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), and the Glomerular Filtration Rate (GFR) estimated by the Cockcroft-Gault formula (TFGe-CG) in hypertensive patients. Study descriptive of a transversal cohort in 2018. Methods. The Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM) study was applied in 112 hypertensive (average of 44 years) patients aged between 18 and 60 years old. Results. Statistically significant differences were observed between age, pulse pressure (PP) and eGFR-CG with AASI cut-off point (median) = 0.34. The group with AASI <0.34 had an average age of 41 ± 10 and the group ≥0.34 a mean of 47 ± 9 (t (120 gl) = -3.97, p = 0.00). When determining the differences between age, PP, AASI and eGFR-CG according to gender, only statistically significant differences were observed between the average eGFR-CG of men 117.46 ± 23.41ml/min and that of women with an average of 97.15 ± 30.15ml/min (t (120 gl) = 3.80, p = 0.00). Conclusion. The results presented in this work reinforce the clinical use of AASI derived from ABPM, since it constitutes a measure that correlates arterial stiffness with an altered GFR-CG.

Key Word

Ambulatory Blood Pressure Monitoring; Ambulatory Arterial Stiffness Index; Glomerular Filtration Rate; Cockcroft- Gault Formula. 

INTRODUCCIÓN

La hipertensión arterial (HTA) es un síndrome cardiovascular progresivo que es ocasionado por etiologías complejas e interrelacionadas. Los marcadores tempranos del síndrome frecuentemente están presentes antes de que se eleve la presión arterial (PA), por lo tanto, la HTA no puede ser solamente clasificada por el umbral de elevación de la Presión Arterial (PA). (1)  Produce a largo plazo cambios estructurales y funcionales en los llamados órganos blanco como: arterias grandes y medianas, corazón y riñón, de tal manera que en el control ambulatorio de los pacientes hipertensos, la función renal(2) ha sido estudiada con interés en las últimas décadas, fundamentalmente la Insuficiencia Renal (IR) y la Albuminuria.(3)Tanto el Reporte del Séptimo Comité para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Elevada (PAE) en Norteamérica (2003) como las Guías clínicas de la Sociedades Europeas de Hipertensión y de Cardiología (2013)(4) consideran como factores de riesgo cardiovascular mayor, la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada en menos de 60 ml/ min y/o la elevación de la concentración de creatinina sérica (CrS) a más de 1,5 mg/dl en hombres y 1,4 mg/dl en mujeres,así como la presencia de proteinuria mayor de 300 mg/día. Más aún valores de concentración de creatinina de 1,3 mg/dl para los hombres y 1,2 mg/dl para las mujeres y/o la presencia de albuminuria son considerados factores de riesgo cardiovascular.(3)

En el control ambulatorio de los pacientes hipertensos, la función renal se valora mediante la determinación de la creatinina sérica, parámetro afectado por factores como la edad, el género, la raza, la superficie corporal, el tipo de dieta y el uso de ciertos medicamentos. También se puede estimar la TFG mediante la depuración de creatinina que se puede obtener por recolección de orina de 24 horas y determinación de CrS y Creatinina en Orina o por su cálculo con fórmulas  validadas internacionalmente (2) como son la fórmula de Cockcroft- Gault(CG) y su Modificación en caso de la Enfermedad Renal Terminal (Diet in Renal Disease) (MDRD), por sus siglas en Inglés. (5,2). El valor determinado por CG es aceptado como el más cercano a la tasa de filtración glomerular real, que se traduce en el valor más confiable para el volumen  de fluido filtrado por unidad de tiempo que producen los glomérulos renales a partir de la sangre que fluye por ellos. (2,5)

La depuración se entiende como la capacidad del riñón de dejar libre el plasma de una sustancia específica (por ejemplo, la creatinina), este dato se debe tener en cuenta para la clasificación y el manejo del paciente hipertenso con alteración de la función renal. Además, permite detectar precozmente el deterioro de la función renal, antes de la elevación franca de la CrS. (2)

En condiciones normales, con una función renal adecuada, la excreción urinaria de creatinina es igual a la producción de la CrS y varía inversamente con la TFG. Hay diferencias significativas al calcular la depuración de creatinina, entre los dos géneros por el método habitual de recolección de orina de 24 horas y la fórmula de CG. Estas diferencias se correlacionan con el peso, que en general es mayor en hombres. Un paciente con menor peso presenta una depuración de creatinina inferior para una misma CrS, en comparación con otra persona de mayor peso. Por todo ello, las características de los pacientes, como el género, el índice de masa corporal (IMC) y la edad, deben tenerse en cuenta al pretender valorar la función renal. (2) La filtración glomerular de moléculas depende de su tamaño (peso molecular), configuración (radio molecular) y carga eléctrica. Las moléculas relativamente esféricas presentan una filtración muy limitada cuando el radio molecular es superior a 2 nm, y casi nula si es mayor de 4,2 nm, gracias a la ordenada disposición de las fibrillas de colágeno tipo IV de la matriz, glicoproteína de la Membrana Basal Glomerular (MBG). Dado que la mayoría de las proteínas séricas tienen carga negativa al pH normal de la sangre, éstas tienden a ser rechazadas por fuerzas electrostáticas cuando intentan atravesar la barrera de filtración glomerular, incluso con independencia de su peso molecular. Por lo tanto, la proteinuria es consecuencia del fracaso de dicha barrera. Un valor de 1 - 3,5 g/24 h es característico de las nefropatías glomerulares primitivas o secundarias a enfermedades sistémicas (6)

El riñón es un órgano capaz de modular los cambios de presión arterial, ya que dispone de mecanismos capaces de modificar los factores hemodinámicos que le sustentan, como son la volemia, el volumen de expulsión y las resistencias periféricas, (7) por lo tanto la disminución de la función renal incrementa el líquido extracelular y el volumen circulatorio (8) lo que está asociado al incremento de la presión arterial (PA) y la elevación sostenida de esta es un factor determinante para acelerar la disminución de la filtración glomerular en todas las enfermedades renales (1,9)

 

Es preciso enfatizar el hecho que la HTA acelera el curso de las nefropatías, sobre todo si cursan con proteinuria moderada o severa. (7) Así como también, la enfermedad renal crónica (ERC) y la presión arterial elevada (PAE) tienen una estrecha relación bidireccional causa-efecto (1) a través de diversos mecanismos tanto si existen indicios de nefropatía (es el caso de la hipertensión nefrógena), como si no existen (es el caso de la hipertensión esencial). (10)

 

La filtración glomerular tiene lugar al igual que en el resto de capilares sistémicos, por la participación de las llamadas fuerzas de Starling que son la presión hidrostática y oncótica en el capilar glomerular y en la cápsula de Bowman. Se produce entonces una presión efectiva de filtración  que produce  un movimiento de agua y solutos a través de la membrana glomerular. La presión hidrostática es casi constante a lo largo del capilar renal. En cambio, la presión oncótica aumenta de acuerdo a como se va produciendo la filtración de agua, aumentado la concentración de proteínas plasmáticas no filtrables y disminuyendo el filtrado. A medida que la sobrecarga de agua y sal aumenta en forma gradual y crónica, o se mantiene elevada, el umbral que detectará la interacción glomérulotubular para excretar la carga de agua y sal aumentará (natriuresis de presión). (8) Cuando la presión arterial sube, la filtración glomerular también lo hace porque la presión hidrostática capilar aumenta. Sin embrago, la presión arterial elevada distiende las paredes de las arteriolas aferentes y en respuesta, se contraen las fibras musculares lisas de la pared de la arteriola aferente lo cual disminuye la luz arteriolar. Como resultado, se reduce el flujo sanguíneo renal, la presión hidrostática capilar y en consecuencia la filtración glomerular desciende a su nivel previo. Cuando la filtración glomerular está por encima de lo normal como consecuencia de la presión arterial sistémica elevada, el líquido filtrado fluye con mayor velocidad a lo largo de los túbulos renales. Las células de la mácula densa detectan el aumento de la llegada del ión sodio (Na+), ión cloro (Cl-) y agua e inhiben la liberación de óxido nítrico (ON) por las células del aparato yuxtaglomerular. Como el (ON) produce vasodilatación, las arteriolas aferentes se contraen cuando el nivel de éste disminuye. Es por ello que fluye menos sangre hacia los capilares glomerulares con menor presión hidrostática, disminuyendo la filtración glomerular. (10) De esto se desprende que virtualmente en la génesis de la PAE (frecuentemente denominada hipertensión arterial),  el riñón tiene el primer rol, aún en ausencia de Enfermedad Renal (ER) clínicamente ostensible.(11) Esta es una enfermedad crónica  producida por múltiples factores en la que se afecta la presión que el flujo sanguíneo ejerce contra las paredes de las arterias, a medida que el corazón bombea sangre al cuerpo estando caracterizada por un incremento continuo de las cifras de la presión sanguínea por arriba de los límites normales (135mmHg en la Presión Arterial Sistólica (PAS) y 85 mmHg en la Presión Arterial Diastólica (PAD)), sobre los cuales aumenta el riesgo cardiovascular),

Un parámetro recientemente propuesto denominado "Índice de Rigidez Arterial Ambulatoria" (en inglés AASI), Ambulatory Arterial Stiffness Index),(11) derivado del MAPA (12) es uno de los métodos más simples para evaluar la elasticidad arterial. Se fundamenta en que la presión arterial varía durante las 24 h del día y que la relación entre PAS y PAD con estos cambios de presión arterial, dependen ampliamente de las características estructurales y funcionales de las grandes arterias (13)

El índice AASI también está asociado con daño de órganos diana y anomalías renales leves en hipertensión esencial y se ha encontrado que es un fuerte predictor de Evento Cerebrovascular (ECV). (10) AASI es un marcador del incremento de la mortalidad cardiovascular, a lo largo de las 24h por encima de la Presión de Pulso (PP) en 24 h y un estimador de la resistencia arterial (14) El AASI define la relación dinámica entre PAD y la PAS expresando mejor el incremento exponencial de la rigidez arterial con relación al aumento progresivo de la PA. (12)  El AASI tiene correlación con el daño a órgano blanco en PAE y posee valor pronóstico independiente de morbimortalidad cardiovascular en hipertensos, así como cerebrovascular en la población general y en casos de hipertensión resistente. Es un indicador de la rigidez arterial, de fácil determinación y que no requiere de equipos diferentes al MAPA por lo cual ha creado expectativa de uso a nivel médico. (14)

La pendiente de la recta de regresión lineal que mejor ajusta a la gráfica PAD (eje y) vs PAS (eje x) para un sujeto al cual se le realizan varias medidas ambulatorias de esas presiones durante 24 horas (obtenidas por ejemplo con MAPA), se considera un buen índice de la “compliance” (adaptabilidad)  arterial; su  complemento (1 menos la pendiente) es lo que se ha denominado AASI y se ha aceptado como un índice de la rigidez arterial,(16), (12), (13),(17), (18), (19) Giuseppe Mulè  et al en el año 2008, encontraron una relación inversa e independiente entre AASI y la TFG que parece guardar relación con las anomalías renales (incluso las de grado leve o moderado) y la función vascular alterada.(20)

Se ha descrito recientemente una relación inversa entre la variabilidad de la PAD y de la PAS y el AASI y una relación directa entre la pérdida de sensibilidad del barorreflejo y el AASI, ambas muy sugerentes de alteración del sistema nervioso autónomo, tan relacionado, por otro lado, con la refractariedad al tratamiento de la HTA (12)

Por otra parte, la rigidez arterial (determinada a través de la velocidad de la onda del pulso en la aorta y las mediciones de la reflexión del pulso), entre otros métodos, se ha relacionado con nefropatías. Entre los factores asociados con un menor control de la PA en estos pacientes, se encuentra una mayor excreción urinaria de proteínas, así como un mayor deterioro de la Filtración Glomerular (FG) (1) y por lo tanto disfunción endotelial (DE) ya que las células endoteliales de los capilares glomerulares, así como los podocitos son dos de los componentes de la barrera de filtración glomerular. (21)

 

En cualquier individuo la PA  es  variable, presentando cambios durante el día y la noche. (22,1) Las variaciones agudas dadas por el estrés y el ejercicio físico, están compensadas por múltiples mecanismos fisiológicos de control que le permiten al individuo mantenerse libre de repercusiones dañinas. Sin embargo, un número considerable de investigaciones han sugerido que la PA ambulatoria y particularmente la PA nocturna son factores predictores significativos e independientes de la función renal. (1) En relación con la TFG, una concentración de CrS elevada y una TFG disminuida están asociadas con una PA nocturna elevada y la ausencia de descenso nocturno. Agarwal & Light en el año 2009, estudiaron la relación entre la TFG, la proteinuria y la PA ambulatoria y encontraron una fuerte relación entre la PA nocturna y el daño renal que repercute en el flujo glomerular (FG) (23) como el caso de la Enfermedad Renal Crónica (ERC), por ejemplo. (1) Por otra parte la HTA enmascarada definida como la PA que en el consultorio se encuentra en una cifra < 140/90 mm Hg, pero que en registro de 24 horas con MAPA es > 130/80 mm Hg, o con monitoreo de presión arterial domiciliario  (home blood pressure measurement HBPM en inglés) HBPM > 135/85 mmHg, tiene una prevalencia entre el 40 y el 70 % de la población con ERC; su importancia estriba en que se relaciona directamente con el deterioro en la TFG y la magnitud de la proteinuria. Esto representa para el paciente un riesgo más elevado de eventos cardiovasculares y el inicio más temprano de diálisis. (1)

El objetivo de la investigación fue determinar la relación entre el Índice de Rigidez Arterial Ambulatorio (AASI) derivado del MAPA y la Tasa de Filtración Glomerular (TFG) estimada por la Fórmula Cockcroft- Gault (TFGe-CG) en pacientes hipertensos.

 

Pacientes y métodos: El estudio realizado es de tipo descriptivo, de cohorte transversal en el año 2018 con 122 pacientes hipertensos (PAS≥ 140 mmHg, PAD≥ 90 mmHg) según los criterios de la Guía de práctica clínica de la ESH/ESC 2013, (GPC ESH/ESC 2013), para el manejo de la hipertensión. (21) Según estas guías  GPC 2013, los valores de presión arterial que corresponden a una persona normotensa son: PAS < 140 mm Hg y PAD < 90 mm Hg.  La muestra estuvo constituida por 122 (n=122) pacientes hipertensos que asistieron a la consulta en la Unidad de Hipertensión Arterial (UHA) en el Hospital Universitario de Caracas (HUC). Con edades comprendidas entre 18 y 60 años de edad y a quienes se les aplicó un estudio de Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial (MAPA).

Fueron excluidos aquellos pacientes con arritmias cardíacas, algún trastorno mental, absceso vascular en cualquier miembro, disautonomía simpática y embarazo. Todos los pacientes con criterio de hipertensión fueron monitorizados por el personal de enfermería, registrando sus valores clínicos de PAS, PAD, presión arterial media (PAM), frecuencia cardíaca (FC) y valores antropométricos como peso, talla, sexo, índice de masa corporal (IMC) y circunferencia abdominal (CA)(24)

 

Para obtener los valores de la presión arterial se utilizaron esfigmomanómetros de aneroides debidamente calibrados de marca 4 care©, dichos valores fueron clasificados de acuerdo al GPC ESH/ESC 2013 y Joint National Committee 7 (JNC7). (21,25) Las mediciones del MAPA se realizaron con un equipo automático de Macromedical, modelo: Macro-Mapa 50, el cual es programado con cada paciente de acuerdo a las II Normas Venezolanas de MAPA de la Sociedad Venezolana de Hipertensión (SVH), (26) para realizar las mediciones de Presión Arterial (PA) cada 15 minutos en la mañana y cada 20 minutos en la noche. Los límites normales de presión arterial diurna son de 135/85mm Hg y nocturna de120/80 mm Hg en 24h,(26,12,21,27,25,18,14) para la presión arterial clínica (control clínico) y para la presión arterial medida por MAPA (control por MAPA), esto según la American Heart Association (AHA) y el Joint National Committee (JNC-7 y 8) (25) y según la II Norma Venezolana para el Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial. (26)

Los intervalos fueron programados como sigue: El intervalo diurno debe programarse entre las 6:00 am hasta las 22:00 pm y nocturno desde las 22:00 pm hasta las 6:00 am del día siguiente, de acuerdo a las actividades cotidianas del venezolano; sin embargo, este criterio puede variar en función de los hábitos particulares. Una vez programado se le coloca el equipo al paciente en el brazo no dominante siempre y cuando la PA del brazo opuesto (dominante), no exceda de 15 mmHg. Si existiera tal diferencia se colocará en el brazo de mayor PA (24).

 

El punto de corte del AASI en 0,34 fue obtenido a través del paquete estadístico SPSS Versión Nº 23, tomando en consideración el percentil 50 o punto de corte que corresponde a la mediana de la muestra de los datos respectivamente.

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes y se cuidaron todas las normas de privacidad. El estudio se realizó según las recomendaciones en investigación médica señaladas por la declaración de Helsinki. (28)

Análisis Estadístico: Los datos fueron procesados por medio del paquete estadístico SPSS Versión Nº 23. Se utilizó la frecuencia, media y desviación estándar para la descripción de variables. Para determinar la asociación entre variables categóricas se utilizó el test χ2. Además, se usó el test de Kolmogorov-Smirnov-Levene para evaluar normalidad de la distribución muestral. Asimismo el test de Student (prueba t) con el objeto de determinar diferencias entre variables continuas. Para determinar la correlación entre las distintas variables continuas se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson (r), el cual por definición es una medida acotada entre –1 y +1. (29)  Un coeficiente pequeño no indica necesariamente que no exista correlación ya que las variables pueden presentar una relación no lineal. Por lo tanto cada vez que el coeficiente de correlación es mayor que cero, indica que existe una correlación positiva. Por el contrario, cada vez que el valor es menor que cero, hay una correlación negativa. Si una variable tiende a incrementarse mientras la otra disminuye, el coeficiente es negativo y la recta que representa la correlación forma una pendiente negativa. El coeficiente de determinación (r2) es el coeficiente de Pearson elevado al cuadrado, indica la bondad del ajuste lineal (si es pequeño no hay buen ajuste de los variables que se comparan a una línea recta). (29)

En cuanto a p es necesario señalar que es el nivel (de significancia) más bajo tal que el valor observado del  estadístico de prueba es significativo. (30) El nivel de significación es el riesgo o la probabilidad que voluntariamente asume el investigador de equivocarse al rechazar la hipótesis nula La Ho (hipótesis nula) representa la afirmación de que no hay asociación entre las dos variables estudiadas y la Ha (hipótesis alternativa) afirma que hay algún grado de relación o asociación entre las dos variables. En clínica, se admite p = 0,05. Si p < 0.05 se considera significativo, en cuyo caso se rechaza la hipótesis nula y no significativo si p> 0.05 en cuyo caso no se rechaza. (29) Dicho en otros términos, esto representa una seguridad del 95% que la asociación que se está estudiando no sea por el azar; por lo que si se quiere trabajar con un margen de seguridad de 99%, éste lleva implícito un valor de p inferior a 0,01 (31)

La apariencia general de la distribución t es similar a la de la distribución normal estándar, ambas son simétricas y unimodales respecto al eje Y, y el valor máximo de la ordenada se alcanza en la media <X>. Alrededor de de ella deja un área de 1-α a la derecha de la distribución (gráfica en forma de campana de Gauss)  y por tanto un área de α a la izquierda (de –X), dado que la distribución t tiende a una distribución normal con centro en cero   (según los grados de libertad (gl) ), t1-α = tα es decir, el valor t que deja un área de t1-α  etc, es igual al valor t negativo (-t). (30)

Resultados: La muestra estuvo conformada por 122 pacientes con una edad promedio de 44,02 años ± 9,79 con un rango de edad entre 18 años y 60 años. Un 31,97% de los pacientes tenía entre 20-39 años y un 68,03% entre 40–60 años. Con respecto al género, 34,43% masculino y 65,57% femenino. El 47,54% de la muestra se encontraba  con tratamiento farmacológico y el 52,46% sin tratamiento. Para realizar los análisis correspondientes, la muestra fue dividida en dos grupos, tomando como valor de referencia el percentil 50 del Índice de Rigidez Arterial Ambulatorio (AASI) observado. En este sentido, al determinar el porcentaje de pacientes según el punto de corte AASI <0,34 y AASI ≥0,34, un 48,4% de la muestra presenta AASI <0,34 (menor rigidez arterial)  y un 51,6% un AASI ≥0,34 (mayor rigidez arterial). Al determinar las diferencias entre la edad, la PP y la TFGe-CG con punto de corte AASI=0,34, se observan diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la edad promedio, el grupo con AASI <0,34 presentó una edad media de 41±10 y el grupo ≥0,34 una media de 47±9 (t =-3,97; p= 0.00 (120 gl). Al determinar el porcentaje de pacientes según el estadío renal, se observó un 64,75% de la muestra en estadio 1, un 33,61% en estadío 2 y un 1,64% en estadio 3. Es decir, se encontró un 35,25% de pacientes con TFG alterada. Al determinar la correlación entre  la edad, la PP, la TFG estimada, la CrS, el ácido úrico y la albúmina, se observó una correlación entre AASI y la edad (r= 0,27) y entre AASI y la PP (0,34). Más importante aún, se obtuvo una correlación negativa, entre AASI y TFGe-CG (-0,18) con un R2 lineal de 3,3% (0,033) La edad correlacionó negativamente con la TFGe- CG (-0,48). También se relacionó de forma negativa la TFGe-CG con la Crs (-0,43). La TFGe-CG con el ácido úrico (0,19) fue positiva. La creatinina con ácido úrico (0,27) y el ácido úrico con la albúmina (0,32). Con respecto a la media de PP, el grupo con AASI <0,34 presentó 44,3±8,7 y el grupo ≥0,34 una media de 52,3±13,9 (t =- 3,81; p= 0.00 (120 gl). Cabe destacar, que el grupo con AASI <0,34 presentó una TFGe-CG media de 112,16 ml/min/1,32m2 ±33,21 y el grupo ≥0,34 una media de TFGe-CG igual a 96, 63± 23,53 ml/min/1,32m2 (t =-14,30; p= 0.00 (120 gl)). Aunque, no se observó asociación estadísticamente significativa entre el punto de corte AASI= 0,34 y el género (= 0,25; p= 0,70 (1 gl)). Al determinar las diferencias entre la edad, la PP, AASI y la TFGe-CG en función del género, solamente se observan diferencias estadísticamente significativas entre la TFGe-CG media de los hombres 117,46 ±23,41 ml/min/1,32m2 y la TFGe- CG de las mujeres con una media de 97,15 ±30,15 ml/min/1,32m2 (t =3,80; p= 0.00 (120 gl)).

Por último, al determinar las diferencias entre la edad, la PP, AASI y la TFGe-CG en función de grupos de edad 18-39 años y 40-60 años, solamente en la PP no se observaron diferencias estadísticamente significativas. En este sentido, la media de AASI del grupo 18-39 años es de 0,30±0,16 y la del grupo 40-60 años es de 0,37±0,18 (t =-2,18; p= 0.03 (120 gl)). La media de TFGe-G del grupo 18-39 años es de 121,26 ± 36,90 ml/min/1,32m2 y la del grupo 40-60 años es de 96,10 ± 21,27 ml/min/1,32m2 (t =4,76; p= 0.00 (120 gl).

Discusión: La elevación de la presión arterial es un contribuyente potente y común para la aparición de las principales enfermedades cardiovasculares, como son, además de las enfermedades coronarias y el ictus, la enfermedad arterial periférica, la insuficiencia cardiaca y la enfermedad renal. A medida que se avanza en edad se produce el agotamiento en la función de todos los tejidos y órganos. (32,33) Por lo que  se  ha demostrado que el envejecimiento se asocia a la aparición de cambios estructurales y declinación de la función renal. De tal manera que en concordancia con ese criterio, se observó en este trabajo, menor tasa de filtración glomerular en aquellos pacientes de mayor  edad, así como aumento de la rigidez arterial reflejado por el AASI, que es una de las características del envejecimiento (Tabla 1) lo que ocurre como resultado de los cambios estructurales de la pared arterial, principalmente en las arterias de conducción y puede preceder el desarrollo de presión arterial elevada. (34)

04.Tabla1 VillalobosZNota: Los valores de la misma fila y subtabla que no comparten la misma letra son significativamente diferentes p<0,05 en la prueba de dos caras de igualdad para medias de las columnas. Las letras “a” y “b” significan que existen diferencias  estadísticamente significativas en las medias en función del estadístico  utilizado. Si  las letras son  iguales (“a” y “a”)  no hay  diferencias   estadísticamente  significativas  entre  ellas

De esto se concluye que existe una correlación  entre la edad y la TFG y entre la edad y AASI respectivamente.

Se ha descrito una disminución de la elasticidad arterial en sujetos incluso con formas leves de disfunción renal, por lo que al igual que en Mulè et al (20), en este trabajo se encontró una correlación inversa significativa entre el AASI y la TFG estimada por la fórmula de  Cockcroft-Gault. (6) (Tabla 2, Gráfico 1), es decir, que aquellos pacientes que presentan mayor grado de ER, tendrán mayor AASI y por lo tanto una aceleración en la caída de la TFG como lo confirma Sarcona. (34, 35, 20)

04.Tabla2 VillalobosZ

1) Tamaño de la muestra (N =122)  2) Significancia bilateral (Sig bilateral).

En esta tabla se presenta la correlación entre las diferentes variables estudiadas, según se obtiene del programa estadistico SPSS Versión Nº 23 utilizado

04.Grafico1 VillalobosZ

NOTA: 1) Índice de Rigidez Arterial Ambulatorio (AASI) 2) Coeficiente de determinación (R2) 3) Tasa de Filtración Glomerular por la Fórmula de Cockcroft- Gault  (TFG-CG).  Correlación inversa entre  TFG-CG y AASI, se evidencia una pendiente negativa.

Por lo tanto, es completamente posible que el aumento de la rigidez arterial cualquiera que sea la causa,  conduzca a un daño renal por barotrauma de la arteriola aferente, del mismo modo que es completamente posible que incluso cambios en la función renal por cualquier causa induzca aumento en la rigidez arterial. (20) Cabe destacar que en un artículo previo (Villalobos et al 2017),

se señaló que un aumento de la PP cursa con un aumento en el AASI, lo cual se considera un factor pronóstico de aterosclerosis y por ende aumento en  el riesgo de enfermedades cardiovasculares (36) lo cual puede progresar a través de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI), inflamación, disfunción endotelial, estrés oxidativo y formación precoz de la placa de ateroma. (37)

Todo esto también tiene su repercusión en la TFG dado que son factores de riesgo  para ERC tanto la HTA como  la Enfermedad Cardiovascular (ECV) entre otros, (39) es decir, que estos resultados pueden sugerir que AASI puede ser un potencial indicador de evaluación de daño cardiovascular y renal. Lo primero es  confirmado por  Sarcona  (35)  cuando reporta que “se ha descrito que el aumento de la PP tiene un efecto nocivo en la función renal, comportándose como un acelerador del proceso de envejecimiento renal”, lo que se corresponde con los resultados obtenidos en este estudio. (35,39)

Siendo AASI uno de los mayores determinantes de aumento de la presión arterial, también se puede comportar como mediador entre hiperuricemia e hipertensión arterial.  Si bien el objetivo inicial de este trabajo no era determinar la relación entre TFG y ácido úrico (AU), y/o Cr y TFG y/o Albumina y TFG, sin embargo se ha encontrado en el marco de las patologías producto del aumento en los niveles de AU, que puede jugar un rol importante en el desarrollo de la HTA  así como predictor de morbimortalidad cardiovascular, (40) la relación entre el AU y la Enfermedad Cardiovascular no sólo se observa con la hiperuricemia franca (definida como más de 6 mg por decilitro en mujeres y más de 7 mg/dl en hombres), sino también con niveles de AU considerados como normales. (37)

04.Grafico2 VillalobosZ

Nota: Las correlaciones positivas están señaladas en color amarillo y son positivas. Las correlaciones negativas están señaladas en rojo y son negativas.

1) Índice de Rigidez arterial Ambulatorio (AASI) 2) Presión de Pulso (PP).

Por otro lado, en organismos con ambiente prooxidativo, como es el caso de los pacientes hipertensos con DE es decir, con riesgo aterogénico, el AU se vuelve prooxidante, contribuyendo así a la formación de la placa ateromatosa  y la disminución de la TFG como es el caso de este estudio. Es bueno recordar que el AU es el resultado oxidativo del metabolismo de las Purinas (según la ingesta de proteínas), es   excretado por el riñón. (41)  (el 75%) y a través del intestino y de las heces (el 25%), (42)  es absorbido y nuevamente  secretado,  por lo que es muy variable. La eliminación de ácido úrico depende, en gran medida, de una adecuada función renal, con una relación proporcional estrecha con el filtrado glomerular, porque se elimina hasta en un 70% por esta vía, por lo que cuando el filtrado glomerular disminuye, las concentraciones de AU aumentan. (43) Por su parte la creatinina es el producto del metabolismo muscular, cuya producción es un tanto más estable. En condiciones fisiológicas, es filtrada libremente por el glomérulo y  es secretado un 20% a nivel tubular con una función renal adecuada (44) la excreción urinaria de Cr es igual a la producción de la CrS y varía inversamente con la tasa de filtración glomerular. (2)  Esta última idea confirma el resultado obtenido en este trabajo,   en la que se pudo observar una relación inversa entre la TFG y la CrS en estos pacientes hipertensos.

Con relación a la albúmina,  no se ha demostrado que en un sujeto con función renal normal se filtre apreciablemente, a no ser que exista lesión en el mesangio, o estructura de la barrera de filtración glomerular. En un sujeto con función renal normal la barrera de filtración glomerular, compuesta por células endoteliales, membrana basal y células podocitarias, impide que cantidades mayores a 2.000 mg de albúmina, pasen diariamente al espacio de Bowman. Diversos estudios. (45) han demostrado que sustancias derivadas del endotelio son capaces de dañar la célula podocitaria, célula filtro clave, que normalmente impide el paso de albúmina.  Ese daño originaría un ensanchamiento de los poros del podocitos con la subsiguiente pérdida de albúmina. (46, 47) Por lo tanto, aunque en este  trabajo los datos pueden sugerir una relación entre AUs y CrS y AUs y Albúmina, son necesarios más estudios para poder inferir las razones de esta relación. En diferentes estudios se ha descrito que la hipertensión esencial y la rigidez arterial están correlacionadas con la tasa de excreción de albúmina. (20).  Sin embargo, algunos autores han informado que la tasa de excreción de albúmina de 24 horas no se correlaciona con AASI. (48)

Conclusiones

  1. El AASI podría ser un marcador potencial para la evaluación del daño cardiovascular en  pacientes con enfermedad renal por lo que son  necesarios más ensayos clínicos para confirmar estas inferencias.
  1. El presente estudio ha proporcionado evidencia que indica que el AASI está asociado con la función renal y factores de riesgo cardiovascular en pacientes hipertensos.
  1. El AASI podría ser un indicador potencial para la evaluación de pacientes con Enfermedad Renal Crónica. Sin embargo, se necesitan cohortes más grandes de pacientes para confirmarlo.

 

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RESUMEN

Introducción: En la aurícula izquierda (AI), se evidencian las primeras manifestaciones de cardiopatía hipertensiva; y su volumen máximo es un marcador de riesgo de eventos cardiovasculares adversos.Objetivos: Establecer alteraciones cardíacas precoces secundarias a Hipertensión Arterial (HTA), a través de la determinación de los volúmenes y las funciones de la aurícula izquierda por ecocardiografía bidimensional transtorácica. Material y métodos: Estudio observacional de tipo transversal. Se estudiaron 52 pacientes, entre 25 y 60 años, hipertensos controlados con ventrículo izquierdo no dilatado y función sistólica normal, y se determinó los volúmenes de aurícula izquierda, por el método biplano de discos. Se calculó el nivel de significancia con la t-Student  y    p < 0,05 se  interpretó como significativa. Resultados: 69% eran mujeres, 98 % tuvo  función diastólica normal y 75 % tuvo volumen máximo de AI normal. El volumen pre-aurícular estaba significativamente aumentado en comparación con el volumen máximo (p: <0,006). El Volumen mínimo, mostraba un aumento importante en comparación con el volumen máximo (p: <0,058). El volumen de vaciamiento activo y la fracción de vaciamiento activo, estaban significativamente aumentados (p:<0,000). La fracción de vaciamiento pasivo siempre estaba disminuida y de manera significativa (p:<0,000). Conclusiones: Los volúmenes pre-auricular y mínimo, aumentan más tempranamente que el volumen máximo de la aurícula izquierda en hipertensos.  Los volúmenes y fracciones de vaciamiento, se alteran antes que se produzca la disfunción diastólica de ventrículo izquierdo y el aumento de aurícula izquierda en hipertensos.

Palabras clave: Función auricular, Aurícula Izquierda, Hipertensión Arterial.

SUMMARY

Introduction: Early manifestations of hypertensive cardiopathy are evidenced in the left atrium, with its maximum volume being a risk tracer of adverse cardiovascular events.

Purpose: To establish early secondary arterial hypertension cardiac alterations, by determining the left atrium volumes and functions through a two-dimensional transthoracic echocardiogram.Material and methods: Cross-sectional observational trial: 52 controlled hypertensive patients, aged in between 25 and 60 years-old, showing an undilated left ventricle and a regular systolic function, were surveyed bydetermimingthe left atrium volumes through the biplanar disc method.The significance level was calculated with the t-Student test, with a p <0.05 being interpreted as important. Results:  69% were female patients and 31% were male patients. 98% had normal diastolic function and 75% had normal maximum left atrium volumes. Preauricular volume was significantly increased, as compared to the maximum volume (p: > 0.006). The minimum volume showed a notable increase, as compared to the maximum volume (p:> 0.0058). The active emptying volume and active emptying fraction were considerably increased (p: < 0.000). The passive emptying fraction was always significantly decreased (p: < 0.000).Conclusions:  Left atrium preauricular and minimum volumes increase at an earlier stage than the maximum volume. Emptying volumes and fractions change before left ventricle diastolic dysfunction and increase in the left atrium on hypertensive patients occurs.

Key words: Atrial function, Left atrium, Arterial hypertension.

 

INTRODUCCIÓN

La hipertensión Arterial (HTA), está clasificada por la Organización Mundial de la Salud entre los tres factores más importantes de riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares. Es el factor de riesgo cardiovascular más prevalente en el mundo, afectando al 26% de la población adulta y en Venezuela al 34,23% (1).

La disfunción diastólica de ventrículo izquierdo (VI) aparece en pacientes hipertensos  desde sus inicios. La persistente disfunción diastólica conlleva a la remodelación y dilatación auricular, incluso en pacientes con Hipertensión leve (2). La dilatación de la aurícula izquierda (AI) asociada a la hipertensión ha sido bien documentada,(3) puede desarrollarse tempranamente en estos pacientesy es probablemente una adaptación a un aumento de la rigidez ventricular asociada con la hipertrofia del VI.

La dilatación auricular cróni­ca es un marcador de riesgo incrementado de insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes hipertensos, pero también predice una inci­dencia mayor de eventos cardiovasculares y muerte en pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares (4,6). La dilatación auricular se ha asociado con una incidencia mayor de fibrilación auricular en distintas poblaciones, incluyendo a pacientes hiperten­sos, con enfermedad coronaria, IC, insuficiencia mitral crónica y/u obesidad (7).

La AI desempeña un papel muy importante en la evaluación de la función del VI, porque sus flujos nos permiten detectar los cambios patológicos desde sus inicios. En la actualidad se cuenta con muchos parámetros ecocardiográficos con los que es posible determinar de manera indirecta la función diastólica del VI, y todos dependen de la evaluación de la AI. Todavía está por establecerse el “gold standard” para la evaluación de la AI y de la función diastólica del VI. Muchos autores están de acuerdo en que la disfunción diastólica es el primer paso para que se desarrolle una disfunción sistólica del VI.

Actualmente se mantiene la controversia con respecto a la terminología para describir la presencia de IC en pacientes con disfunción diastólica y fracción de eyección (FE) normal, porque se desconoce si este es un proceso aislado o progresivo, que evolucionará hacia disfunción sistólica (2,3), por lo cual cobra mayor importancia conocer e investigar detalladamente el comportamiento de la AI antes de que se modifiquen sus flujosy se remodele.

La mayoría de los parámetros ecocardiográficos que se valoran en la AI son dirigidos a estimar la función de otra cavidad (el VI), y se deja a un lado su evaluación como cámara independiente que tiene funciones propias.    

En el presente estudio se realizó una evaluación de los volúmenes y las funciones de la AI, para determinar su afectación en pacientes hipertensos, con función sistólica normal y de esa manera detectar alteraciones cardíacas precocesy ser más efectivo en el tratamiento de lesión de órgano blanco antes de que se produzca el avance de la cardiopatía.

Disfunción diastólica del VI y AI.

Durante la diástole ventricular, la AI se expone a las presiones del VI y con el aumento de la rigidez del mismo, la presión de la AI se eleva para mantener el llenado adecuado del ventrículo(8), y el aumento de la tensión de la pared auricular conduce al estiramiento del miocardio auricular y la dilatación de la cámara (9,5), por lo tanto, el volumen de la AI aumenta con la severidad de la disfunción diastólica. Los cambios estructurales de la AI puede expresar la cronicidad de la exposición a las presiones de llenado anormales, y proporcionar información predictiva más allá del grado de la Disfunción diastólica (10), que se determina a partir de la evaluación de múltiples parámetros y son un reflejo instantáneo de la función del VI y su llenado diastólico.

No todos los pacientes que tienen falla cardíaca diastólica tienen la aurícula izquierda dilatada, ni tienen alteraciones de los parámetros clásicos de función diastólica (11-14), de allí la importancia de la detección precoz de las alteraciones de la AI, para poder prevenir el avance de la cardiopatía.

La AI tiene un papel muy importante en el origen de la IC con FE preservada y con FE deprimida. El aumento del estrés de pared en aurícula y el ventrículo es el estímulo que desencadena la síntesis y liberación de los péptidos natriuréticos, producidos en aurículas, los cuales aumentan también en pacientes con IC y FE preservada.

Las técnicas del Eco-Doppler muestran los patrones de llenado del VI y Doppler tisular del anillo mitral que permiten identificar y clasificar el grado de disfunción diastólica del VI, pero estos funcionan mejor en pacientes sintomáticos con enfermedad  avanzada y el diagnóstico de disfunción diastólica temprana, cuando el paciente es asintomático y más tratable.

Lo ideal sería tratar al hipertenso antes de que se produzca daño cardíaco, pero cuando se registran alteraciones de la función diastólica del VI, ya se han producido aumento importante de la rigidez del VI. Deben existir cambios previos en la aurícula, que modifiquen su función y que permitan al médico ser más efectivo y anticiparse a los daños posteriores.

El Doppler transmitral y tisular evalúa la presión de llenado instantánea del VI y permite la monitorización hemodinámica en el corto plazo, mientras que el volumen de AI es útil para el seguimiento a largo plazo del control hemodinámico. El strain auricular y el strain rate han sido utilizados para cuantificar la función auricular y su remodelado en HTA (12-14).

Se ha demostrado que la deforma­ción auricular usando speckle tracking detecta alte­raciones de la función auricular en hipertensos antes que los parámetros tradicionales, aun en pacientes sin dilatación auricular. Deschle y colaboradores (14), demuestran alteraciones en la deformación auricular longitudinal durante el período de reservorio y en la rigidez auricular, antes de que se detecten otras alteraciones ecocardiográficas en AI, en hipertensos leves.

 

Volúmenes de aurícula izquierda

La aurícula modula el llenado ventricular por medio de sus funciones de reservorio, conducto y bomba. La función de re­servorio está influida por la distensibilidad auricular durante la sístole ventricular, por la contractilidad y relajación auricular, por el descenso de la base del VI durante la sístole (una función de la contracción lon­gitudinal sistólica) y por el volumen de fin de sístole del VI. La función de conducto está afectada por la distensibilidad auricular, por la onda V de la presión auricular izquierda y, de manera más significativa, por la relajación y la distensibilidad del VI. Finalmente, la efectividad de la función de bomba auricular depende de la sincronización de la contracción auricular, la contractilidad auricular, el grado de retorno venoso (precarga auricular) y la presión de fin de diástole del VI (pos carga auricular).

Las nuevas guías de medición de cámaras publicadas en el 2015 (15)  recomiendan la medición del volumen de la AI indexado, utilizando el algoritmo de suma de discos.  La evaluación del volumen tiene en cuenta las alteraciones del tamaño de AI, en todas las direcciones. El volumen de AI ha demostrado ser una variable potente de pronóstico de enfermedades cardíacas en comparación con el diámetro AP (9,16).

Funciones de Aurícula de acuerdo a volúmenes.

Para evaluar la funciones físicas de la AI por el método volumétrico, los volúmenes de la AI, se miden en diferentes momentos del ciclo cardíaco: el volumen máximo (VM) de AI, al final de la onda T en el electrocardiograma, justo antes de la apertura de la válvula mitral; el volumen mínimo (Vm) de la AI en complejo QRS, justo en el cierre de la válvula mitral; y el volumen previo a la contracción auricular (VPA), en el comienzo de la onda P.

El VM de AI normal (indexado a SC) es < 34 ml / m2 (15);  el Vm normal es 9,7 +/-2,9 ml / m2; y el VPA normal es 14,6 +/- 4,2 ml / m2 (17). En base a estos volúmenes podemos determinar las funciones de reservorio, conducto y bomba de la AI:

  1. Función de reservorio de AI.
  2. Volumen de vaciamiento total de AI (VVT): VM – Vm.
  3. Fracción de vaciamiento total (FVT): (VM – Vm)/Vm x 100%.
  4. Función de conducto de AI.
  5. Volumen de vaciamiento pasivo de AI (VVP): VM – VPA.
  6. Fracción de vaciamiento pasivo (FVP): (VM- VPA) / VM x 100%.
  7. Función de bomba de AI.
  8. Volumen de vaciamiento activo de AI (VVA): VPA-Vm.
  9. Fracción de vaciamiento activo de AI (FVA): (VPA- Vm)/VPA x 100%.

En la figura 1, se esquematizan los volúmenes y fracciones de la AI durante su vaciado.

02.Figura1 HernandezH

Durante la sístole ventricular la AI recibe su VM; en la primera etapa de la diástole ventricular, la aurícula se vacía pasivamente, generándose el VVP y el volumen remanente es el VPA; después de la contracción auricular se genera VVA, quedando el Vm de la aurícula. La suma de los volúmenes de vaciamiento pasivo y activo es el VVT y la fuerza con la que estos volúmenes se vacían son la FVP, la FVA y la FVT, respectivamente.La FVA es utilizada como equivalente a la fracción de eyección de la aurícula izquierda por algunos autores (18).

La AI es una cámara independiente, con funciones propias, que debemos evaluar no solo para detectar las alteraciones del ventrículo, sino también, como una estructura independiente, que es capaz de alterar al ventrículo izquierdo cuando su función está afectada primaria o secundariamente.(19)

Antes de producirse la alteración de los parámetros ecocardiográficos que indican disfunción diastólica del VI, ocurren alteraciones en la AI, en sus volúmenes y en sus funciones.

OBJETIVO GENERAL: Evaluar los volúmenes y las funciones de la aurícula izquierda por ecocardiografía transtorácica bidimensional, para determinar alteraciones cardíacas precoces secundarias a la Hipertensión Arterial.

METODOLOGÍA: Este es un estudio observacional de tipo transversal, que analiza variables ecocardiográficas para determinar los volúmenes y las funciones de la AI, en hipertensos controlados, no dilatados, con FE preservada, con y sin hipertrofia ventricular y en ritmo sinusal. Reclutamos a 63 pacientes, de los cuales fueron excluidos 11, por obesidad moderada y mórbida y por hipertrofia excéntrica. Se estudiaron a 52 pacientes hipertensos entre 25 y 60 años, que acudieron a la Clínica IDET (Cardioidet). Caracas- Venezuela, para la realización ambulatoria de un ecocardiograma y que tenían una presión arterial normal, de acuerdo a los parámetros de las guías europea de cardiología (20), en el momento de la realización del ecocardiograma. Después de 15 minutos de descanso, se realizó un Ecocardiograma completo con un equipo VividS6de General Electric, con un transductor de 2,5 MHZ, en las vistas estándar (paraesternal, apical y subcostal), con el sujeto en posición decúbito lateral izquierdo, haciendo énfasis en el análisis de las diferentes variables de la AI. Las medidas se realizaron en un promedio de 3 latidos consecutivos, con el paciente relajado y en espiración, de acuerdo a los estándares establecidos en las últimas recomendaciones para la cuantificación de cámaras de la Sociedad Americana de ecocardiografía y la Asociación Europea de Imagen cardiovascular(15).

Se realizaron las siguientes medidas ecocardiográficas:

  1. Volúmenes máximos, mínimos y pre A de AI con método biplano de disco (ml) cuyos valores eran el promedio de las medidas en vista apical 4 y 2 cámaras con zoom a la AI y excluyendo a las venas pulmonares y la orejuela izquierda. En base a estos volúmenes, se calcularon los siguientes: VVT, VVP, VVA, FVT, FVP y FVA y todos fueron indexados.
  1. La evaluación de la función diastólica se realizó de acuerdo a las últimas recomendaciones establecidas por la Sociedad Americana de Ecocardiografía y la Asociación Europea de Imagen cardiovascular (21).

Medidas para evaluar el VI:

  1. Grosor diastólico y sistólico de VI en modo M (cm).
  2. FE en Modo M (Teich) y con el método de Simpson biplano.
  3. Masa ventricular por método lineal (g).

Para la tabulación y análisis de datos se utilizó un programa de captura de datos estructurados: Ad Hoc diseñado en EpiInfo del Centers For Disease Control & Prevention (CDC). Los valores de volúmenes y función se expresaron como media y desviación estándar.Calculamos el nivel de significancia con la  t-Student y una p < 0,05 se interpretó como significativa

RESULTADOS: Estudiamos a 52 pacientes hipertensos controlados, de los cuales 69% eran mujeres y 31% hombres, con edades comprendidas entre 25 y 60 años, el mayor porcentaje, 58% entre los 50 y 60 años, siendo el sexo femenino  más frecuente en las edades entre 40 y 60 años

02.Tabla1 HernandezH

Sorprendentemente, 98% de los pacientes tenían la relación E/E´ y la función diastólica del VI normales, según las nuevas guías para su evaluación (21). El promedio de E/E´ según la edad, se muestra en la tabla 2. Solo 10% tenían la relación E/A anormal.

02.Tabla2 HernandezH

Solo 15% de los pacientes tenían el VM aumentado y todos tenían la función diastólica normal, 38% de los pacientes tenían el VPA aumentado y 31% el Vm aumentado

02.Figura2 HernandezH02.Tabla3 HernandezH

La mayor afectación se evidencia en el VPA, el cual estaba aumentado significativamente en comparación con el VM (p:0,006). La diferencia de afectación del Vm con respecto al VM es importante, aunque no  significativa (p:0,058)

02.Tabla4 HernandezH

50% de los pacientes tenían el VVT alterado (33% aumentados y 17% disminuidos), 56 % el VVP alterado (29% aumentados y 27% disminuidos) y 46 % tienen el VVA alterados (42% aumentados y 4 % disminuidos)

02.Figura3 HernandezH

Es de hacer notar que la alteración predominante fue la del VVA y estuvo representada por su aumento (92% de los alterados) en una proporción significativa (p: 0,000).    

En definitiva, los volúmenes más frecuentemente afectados, fueron: VPA, el Vm y el VVA, de los cuales el VPA y el VVA aumentaron significativamente.

La FVT resultó normal en 86% y alterada en 14% de los pacientes (2% aumentado y 12% disminuido); la FVP resultó normal en 60% y alterada en 40% de los pacientes (todas disminuidas) y  la FVA estaba normal en 73% y alterada en 27% de los pacientes (23% aumentada y 4% disminuida).

02.Figura4 HernandezH

La FVP estaba siempre y significativamente disminuida (p:0,000) y era la más afectada al compararla con las otras fracciones y la FVA, estaba significativamente aumentada (p: 0,000) en el 86% de los afectados.

En la tabla 5, se presentan los valores de los volúmenes y de las fracciones consus desviaciones estándar, obtenidos en este estudio

02.Tabla5 HernandezH

19% de los pacientes tenían hipertrofia ventricular izquierda concéntrica(tabla6), de los cuales el 90% tenían la función diastólica normal y el 70% tenían el VM normal.

02.Tabla6 HernandezH

ANALISIS

La relación E/A y el doppler tisular, de los cuales deriva la relación E/E´, pueden ser normales cuando el paciente tiene la presión arterial  normal, son fácilmente modificables por el estado hemodinámico del paciente y quizás los encontremos alterados, solo cuando ya existe daño avanzado.

El VM tiene relación con la sístole ventriculary cuando aumenta, es expresión de cronicidad, por sí mismo indica daño avanzado, es conocido como marcador de riesgo y predictor de eventos cardíacos y utilizados como parámetro importante para el diagnóstico de disfunción diastólica en las nuevas guías (21). Lo ideal es detectar la afectación cardíaca, antes que se produzca el aumento del  tamaño de la AI.

En este trabajo hemos evidenciado queexisten otros volúmenes que se afectan antes  que el VM y nos permiten la detección de lesión de órgano diana subclínico, más precozmente.

Los volúmenes pre A y mínimo, son los que tienen relación con la diástole de VI, y es lógico pensar que se afecten primero cuando hay rigidez ventricular por HTA. Cuando la FVP disminuye por rigidez, se genera mayor volumen antes de la contracción auricular y según la ley de Frank Starling, teóricamente debe aumentar el vaciado activo y por consiguiente la FVA(22,23), como se evidencia en este estudio.

El VVT es influenciado por los otros dos volúmenes  de vaciamiento (el  VVT  es la suma del  VVP y el VVA), y de allí derivan las fracciones de vaciamiento, las cuales se comportan de la misma manera. La FVT no debería utilizarse como expresión de la fracción de eyección de la aurícula, porque es afectada proporcionalmente por la FVP y la FVA. El parámetro ideal para conocer la función sistólica de la AI,  debe ser la FVA, que una medida directa de la contracción auricular. 

 

DISCUSIÓN

Varios estudios han demostrado que el volumen mínimo es un parámetro que se modifica más precozmente, en la HTA, porque está relacionado directamente con la presión diastólica final del VI y se relaciona mejor con la presión de llenado del VI >15 mmHg, la función diastólica del VI,  que el volumen máximo y con el E/E` y el aumento del péptido natriurético(25). También se ha demostrado, el aumento del volumen PA, la disminución de la FVP y el aumento del VVA y la FVA en pacientes hipertensos (18, 24, 26).

La dilatación de la AI es un marcador tanto de la gravedad y cronicidad de la disfunción diastólica del VI, como de la magnitud del  aumento de la presión en la AI.En este trabajo observamos que, en la mayoría de los pacientes con HVI y aumento de VM, la función diastólica fue normal. Surgen varias preguntas ¿estaremos midiendo la función diastólica de una manera adecuada? ¿Estaremos utilizando los parámetros apropiados?

Las nuevas recomendaciones para la evaluación de la función diastólica del VI de la sociedad americana de ecocardiografía y la asociación europea de imagen cardiovascular (21) incluyen por primera vez un grupo de pacientes con función diastólica indeterminada y esto tiene relación con la complejidad y el gran número de parámetros utilizados para su evaluación.  Fueron realizadas para simplificar el enfoque y por lo tanto aumentar la utilidad de las directrices en la práctica clínica diaria.

Este trabajo destaca la importancia de estudiar de manera completa y rutinaria a la AI como una cámara independiente, con sus volúmenes y funciones, los cuales se afectan, antes que aparezcan los signos de disfunción diastólica del VI y  aporta datos que pueden dar inicio a un cambio en la evaluación de la función diastólica del VI.

Es necesario encontrar nuevos parámetros que sean fáciles de medir con un estudio no invasivo accesible, como el ecocardiograma y que sea capaz de detectar de manera precoz las alteraciones de los volúmenes y las funciones de la AI, para tratar al paciente, antes de que se produzcan la cardiopatía.

CONCLUSIONES

  1. El volumen PA y la FVP son parámetros precoces para detectar afectación de la AI.
  2. Antes que se produzca el aumento del VM de AI, se produce aumento de: VPA, Vm, VVA y de la FVA y disminución de la FVP
  3. Antes que ocurran las alteraciones tradicionales que indican disfunción diastólica del VI, se produce aumento de: VPA, Vm, VVA y de la FVA y disminución de la FVP.
  4. La FVP siempre disminuye, lo hace precozmente y en mayor proporción que el aumento de la FVA
  5. La relación E/A y la relación E/E´ y el doppler tisular, pueden ser normales en pacientes con presión arterial normal, aunque los volúmenes y funciones de la AI y la masa ventricular  estén alterados

 

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