REV. CONTEMPORANEA

Introducción:

El tromboembolismo venoso (TEV), se presenta clínicamente como trombosis venosa profunda (TVP) o como tromboembolismo pulmonar (TEP), es el tercer síndrome cardiovascular agudo más frecuente detrás del infarto de miocardio y el ictus1. En estudios epidemiológicos, la incidencia anual del TEP varía de 39 a 115 por 100.000 habitantes; y para la TVP, la incidencia varía de 53 a 162 por 100.000 habitantes (1).

Los datos de estudios de cohorte transversales muestran que la incidencia del TEV es casi ocho veces mayor en personas de 80 años o más que en personas en la quinta década de la vida. Al mismo tiempo, los estudios longitudinales han revelado una tendencia creciente en la incidencia anual del TEP (1).

El TEP puede causar unas 300.000 muertes por año en los Estados Unidos de América, considerándose entre las causas de mortalidad cardiovascular. En seis países de Europa con una población total de 454,4 millones, de habitantes más de 370.000 muertes se relacionaron con TEV en 2004, según se estimó con base en un modelo epidemiológico. De estos pacientes, el 34% murió de manera súbita o unas pocas horas después del evento agudo, antes de que la terapia pudiera iniciarse o surtir efecto; en 59% la muerte se debió a TEP agudo diagnosticado después de la muerte y solo el 7% de los pacientes que murieron precozmente fueron diagnosticados correctamente con TEP antes de la muerte (1).

Los análisis de tendencias temporales en las poblaciones europeas, asiáticas y norteamericanas sugieren que las tasas de mortalidad por TEP agudo pueden estar disminuyendo. El uso de mejores terapias e intervenciones más efectivas y probablemente una mayor adherencia a las guías, es probable que haya ejercido un efecto positivo significativo en el pronóstico del TEP en los últimos años. Sin embargo, también hay una tendencia al sobrediagnóstico de TEP en la era moderna y esto a su vez, podría conducir a una falsa caída en las tasas de mortalidad al inflar el denominador, es decir, el número total de casos de TEP (1).

La trombosis venosa profunda (TVP) es una enfermedad en la cual se forma un coágulo sanguíneo en una vena profunda de los miembros inferiores o la pelvis. Si no se trata el coágulo, este se puede desplazar en la sangre y bloquear las arterias en los pulmones. A esta afección potencialmente mortal se le llama TEP. Las probabilidades de presentar una TVP pueden aumentar si las personas tienen ciertos factores de riesgo (2). Estos incluyen trombosis anteriores, cirugías en la pelvis o en los miembros inferiores, períodos prolongados de inmovilidad (como viajes en avión o reposo prolongado en cama), cáncer, alta exposición a estrógenos (embarazo, anticonceptivos orales o tratamiento de reemplazo hormonal), traumatismos y trastornos sanguíneos como tombofilia (coagulación anormal de la sangre). Una TVP se diagnostica mediante la determinación de los factores de riesgo y la realización de una ecografía de las venas de los miembros inferiores. Si se confirma una TVP, los pacientes son tratados con un anticoagulante. Estos fármacos impiden que se formen coágulos adicionales. Hasta hace pocos años, los fármacos preferidos eran la heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), el fondaparinux y los antagonistas de la vitamina K (AVK). Sin embargo, estos fármacos tienen limitaciones. Se desarrollaron hace ya unos años, una nueva clase de anticoagulantes orales, conocidos como anticoagulantes orales directos (ACOD) que incluyen a los inhibidores directos de la trombina y a los inhibidores del factor Xactivado (Xa). Existen cinco razones para preferir a los ACOD, la administración por vía oral, efecto anticoagulante rápido, no ameritan monitorización de su efecto con pruebas de laboratorio, tienen pocas interacciones medicamentosas y no tienen interacción con los alimentos.

 

Anticoagulantes Orales Directos = ACOD

Los ACOD son moléculas pequeñas que inhiben directamente un factor de coagulación activado, que es la trombina para dabigatrán y el factor Xa para apixabán, edoxabán y rivaroxabán. Las características de los ACOD utilizados en el tratamiento del TEP agudo se resumen en la Tabla 1. Debido a su biodisponibilidad y farmacocinética predecibles, los ACOD se pueden administrar a dosis fijas sin un control de laboratorio de rutina. En comparación con los AVK, hay menos interacciones cuando los ACOD se administran concomitantemente con otros medicamentos. En los estudios fase 3 sobre TEV, las dosis de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán no se redujeron en pacientes con disfunción renal leve a moderada (tasa de filtración glomerular [TFG] entre 30 a 60 ml/min), mientras que edoxabán se administró a una dosis de 30 mg en estos pacientes. Los pacientes con TFG <25 ml/min fueron excluidos de los ensayos que probaron apixaban, mientras que los pacientes con TFG<30 ml/min fueron excluidos de los que investigaron dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán.

08 Tabla 1 AMARO J

Los ensayos fase 3 sobre el tratamiento del TEV agudo (ver Tabla 2) así como aquellos sobre el tratamiento extendido más allá de los primeros 3 a 6 meses (ver Tabla 3), demostraron la no inferioridad de los ACOD en comparación con la combinación de HBPM con AVK para la prevención de la recurrencia sintomática o letal del TEV, junto con tasas significativamente más bajas de hemorragias mayores. Los diferentes regímenes farmacológicos probados en estos ensayos se muestran en la Tabla 2. En un metanálisis, la incidencia del punto final primario de eficacia, el TEV recurrente, ocurrió en 241 de los 12.151 pacientes (2,0%) tratados con ACOD y en 273 de los 12.153 pacientes (2,2%) tratados con AVK [riesgo relativo (RR) 0,88; intervalo de confianza (IC) 95%: 0,74-1,05] (3).Tal como ocurrió con los estudios individuales, que se revisarán a continuación, el RR para el TEV recurrente no demostró una diferencia significativa entre las dos estrategias terapéuticas. Las hemorragias mayores se presentaron en 1,1% de los pacientes tratados con ACOD y en 1,7% de los pacientes tratados con AVK (RR 0,60; IC95%: 0,41-0,88). En comparación con los pacientes tratados con AVK, las hemorragias mayores en una zona corporal crítica ocurrieron con menos frecuencia en los pacientes tratados con ACOD (RR 0,38; IC95%: 0,23-0,62); y en particular, hubo una reducción significativa del sangrado intracraneal (RR 0,37; IC95%: 0,21-0,68) y del sangrado mortal (RR 0,36; IC95%: 0,15-0,87) con los ACOD en comparación con los AVK (3).

08 Tabla 2 AMARO J

08 Tabla 3 AMARO J

En la última guía 2019 de la Sociedad Europea de Cardiología sobre el manejo del TEP agudo (1), con respecto a la anticoagulación, el cambio más relevante en esta guía en comparación con la anterior, es la recomendación de usar los ACOD como primera elección, anteponiéndolos a otros anticoagulantes (I-A) excepto, en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa, durante el embarazo, la lactancia, cáncer gastrointestinal y en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Este cambio se basa en la publicación de varios estudios y metanálisis que confirman la misma eficacia y la reducción significativa de las hemorragias mayores, hemorragias intracraneales y hemorragias mortales (3).Otro cambio importante en esta guía (1) que involucra directamente a los ACOD, es con respecto a la anticoagulación extendida más allá de 3 a 6 meses del evento índice, en pacientes sin indicación formal de anticoagulación prolongada, en este sentido, la guía recomienda a los ACOD como primera elección (I-A)con las excepciones antes citadas. La anticoagulación prolongada más allá de tres meses está indicada en todo paciente con un TEP e indefinida para pacientes que presentan TEV recurrente (es decir, con al menos un episodio previo de TEP o TVP) no relacionado con un factor de riesgo transitorio mayor o reversible (1).

 

Rivaroxabán

La aprobación de rivaroxabán para el tratamiento de la TVP y del TEP se basa en los resultados de los estudios EINSTEIN-DVT (4) y EINSTEIN-PE (5); y la prevención secundaria extendida de TEV recurrente, se basa en los resultados de los estudios EINSTEIN-EXT (4) y EINSTEIN-CHOICE (6). Los estudios EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-EXTfueron publicados en un mismo artículo (4). En los ensayos EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE, se demostró que rivaroxaban (15 mg 2 veces al día [BID] durante 21 días, seguido de 20 mg 1 vez al día [OD] en adelante) es una alternativa efectiva y segura a la anticoagulación con enoxaparina por vía subcutánea (SC) seguida por warfarina para el tratamiento de la TVP y del TEP pulmonar. Estos resultados están respaldados por datos del mundo real aportados por estudios observacionales de no intervención de pacientes tratados con rivaroxabán en la práctica clínica habitual en todo el mundo (7,8,9). En los ensayos EINSTEIN-EXT (4) y EINSTEIN-CHOICE (6), el rivaroxabán fue superior al placebo y al ácido acetilsalicílico (ASA), respectivamente, para el tratamiento extendido del TEV; y según los resultados de EINSTEIN-CHOICE se puede elegir entre dos dosis de rivaroxabán (20 mg OD ó 10 mg OD) para la prevención extendida del TEV recurrente, según el riesgo de recurrencia y según el riesgo de sangrado.

El programa de desarrollo clínico EINSTEIN (10) ha establecido la eficacia y seguridad de rivaroxabán para el tratamiento del TEP y la TVP y, la prevención secundaria del TEV recurrente en una amplia gama de pacientes. El programa incluye cuatro ensayos de fase 3 en pacientes adultos (EINSTEIN-DVT (4), EINSTEIN-PE (5), EINSTEIN-EXT (4) y EINSTEIN-CHOICE (6)) y el estudio EINSTEIN-Jr (11) en pacientes en edad pediátrica. 

 

Rivaroxabán en el tratamiento del TEV agudo

El estudio EINSTEIN-DVT (4) es un ensayo abierto, aleatorizado de no inferioridad, que comparó rivaroxabán (15 mg BID durante 3 semanas seguido por 20 mg OD) con Enoxaparina SC seguida de un AVK, warfarina o acenocumarol, dosis titulada para alcanzar un INR (international normalized ratio = índice internacional normalizado) entre 2 y 3, durante 3meses (12% de los pacientes), 6 meses (63%) o 12 meses (25%) en 3.449 pacientes con TVP aguda sintomática. Fueron excluidos los pacientes con tasa de filtración glomerular (TFG) menor de 30 ml/min, hepatopatía clínicamente significativa, hemorragia activa o alto riesgo de hemorragias, hipertensión arterial no controlada o consumo de potentes inductores o inhibidores del citocromo P450. El tiempo en rango terapéutico (TRT) en los pacientes tratados con AVK fue del 58%. El 2,1% (36/1.731) de los pacientes tratados con rivaroxabán presentaron un evento de TEV recurrente sintomático frente al 3% (51/1.718) de los tratados con enoxaparina-AVK (p<0,001 para no inferioridad y p=0,08, para superioridad).La frecuencia de hemorragia mayor (0,8 y 1,2%,respectivamente) y de hemorragia no mayor clínicamente relevante(7,3 y 7%, respectivamente) fue similar en ambos grupos. No hubo diferencias en la mortalidad ni en la frecuencia de suspensión del tratamiento debida a efectos adversos. El beneficio clínico neto (definido como el compuesto de TEV recurrente sintomático y hemorragia mayor) fue de 2,9% en los pacientes tratados con rivaroxabán y de 4,2% en los que recibieron enoxaparina-AVK (p=0,03).

El estudio EINSTEIN-PE (5) también abierto, aleatorizado de no inferioridad, comparó rivaroxabán con enoxaparina-AVK en 4.832 pacientes con TEP agudo sintomático durante 3 meses (5% de los pacientes), 6 meses (57%) o 12 meses (38%). El TRT en los pacientes tratados con AVK fue de 63%. El 2,1% (50/2.419) de los pacientes tratados con rivaroxabán y el 1,8% (44/2.413) de los tratados con enoxaparina-AVK presentaron un evento de TEV recurrente sintomático (p=0,003 para no inferioridad y p=0,57 para superioridad). La frecuencia de hemorragia mayor fue significativamente menor en el grupo tratado con rivaroxabán (1,1% frente a 2,2%; p=0,003). La frecuencia de la hemorragia no mayor clínicamente relevante fue similar en ambos grupos (9,5% con rivaroxabán y 9,8% con enoxaparina-AVK). No hubo diferencias en la mortalidad ni en la frecuencia de suspensión del tratamiento debida a efectos adversos. El beneficio clínico neto (definido como el compuesto de TEV recurrente sintomático y hemorragia mayor) favoreció al rivaroxabán de manera no significativa (3,4% frente a 4%; p=0,28).

 

Rivaroxabán en la prevención secundaria extendida del TEV recurrente

En paralelo con el estudio EINSTEIN-DVT (4) se llevó a cabo el estudio EINSTEIN-EXT (4) un ensayo aleatorizado, doble ciego, de superioridad que comparó rivaroxabán (20 mg OD) con placebo durante 6 ó 12 meses adicionales en pacientes que habían completado de 6 a 12 meses de tratamiento para TEV. El punto final primario de eficacia para ambos estudios fue el TEV recurrente y el punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor o el no mayor clínicamente relevante en el estudio de tratamiento inicial y solo el sangrado mayor en este estudio de tratamiento extendido. El estudio EINSTEIN-EXT (4) analizó por intención de tratar a 1.196 pacientes con un evento de TEV (38% [454/1.196] con TEP y 62% [742/1.196] con TVP) que habían completado 6 ó 12 meses de tratamiento con rivaroxabán o un AVK. Eran pacientes en los que se consideraba igualmente adecuado continuar o suspender la anticoagulación tras el periodo inicial de tratamiento. La edad media fue 58 años y 58% fueron hombres. Los criterios de exclusión fueron los mismos que en el estudio EINSTEIN-DVT (4). El 1,3% de los pacientes tratados con rivaroxabán tuvieron una recurrencia sintomática fatal o no fatal de TEV sintomático frente a 7,1% de los que recibieron placebo (p< 0,001). La frecuencia de hemorragia mayor en los pacientes tratados con rivaroxabán fue de 0,7%frente a ninguno en el grupo placebo (p=0,11).Un 6% y un 1,2% respectivamente presentaron hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante (p< 0,001). La frecuencia de hemorragias clínicamente relevantes fue 5,4% en el grupo rivaroxabán y 1,2% en el grupo placebo. El beneficio clínico neto (definido como el compuesto de TEV recurrente sintomático y hemorragia mayor) favoreció al rivaroxabán2% frente a 7,1% en el grupo placebo (p= 0,03).

El estudio EINSTEIN-CHOICE6es un ensayo aleatorizado, doble ciego, que enroló 3.396 pacientes con TEV que habían completado 6 a 12 meses de anticoagulación, a recibir rivaroxabán (20 mg OD ó 10 mg OD) o aspirina 100 mg OD. Eran pacientes en los que se consideraba igualmente adecuado continuar o suspender la anticoagulación tras el periodo inicial de tratamiento. La edad media fue 58 años y el 55% fueron hombres. Aproximadamente 33% había tenido un TEP y en el 60% de los casos el evento tenía una causa aparente (también llamados eventos provocados). Se excluyeron a los pacientes con alto riesgo de hemorragias o con una TFG calculada menor a 30 ml/min. Los fármacos del estudio se administraron hasta por 12 meses. El punto final primario de eficacia fue el TEV recurrente sintomático fatal o no fatal y el punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor. Se incluyeron 3.365 pacientes en el análisis por intención de tratar (duración media del tratamiento, 351 días). El punto final primario de eficacia ocurrió en 1,5% (17/1.107) de los pacientes que recibieron rivaroxabán 20 mg y 1,2% (13/1.127) de los que recibieron rivaroxabán 10 mg, en comparación con 4,4% (50/1.131) de los pacientes que recibieron ASA (p<0,001 para ambas comparaciones). La incidencia de hemorragias mayores fue 0,5% en el grupo rivaroxaban 20 mg, 0,4% en el grupo rivaroxaban 10 mg y 0,3% en el grupo ASA (p>0,05, para ambas comparaciones); las hemorragias no mayores clínicamente relevantes fueron 2,7%, 2% y 1,8%, respectivamente (p>0,05, para ambas comparaciones). La incidencia de eventos adversos fue similar en los tres grupos. El número de pacientes que se necesitarían tratar durante un año con rivaroxabán en lugar de ASA para prevenir un episodio de TEV recurrente mortal o no mortal sin aumentar el riesgo de hemorragia fue 33 con rivaroxabán 20 mg y 30 con rivaroxabán 10 mg. En el análisis de subgrupos, la superioridad de rivaroxabán frente a ASA en la prevención de recurrencias de TEV se mantuvo tanto en los pacientes con TEV provocado como con en el TEV no provocado.

 

Dabigatrán

Con respecto al dabigatrán, los estudios RE-COVER (12) y RE-COVER-II (13) evaluaron la eficacia y la seguridad de este ACOD en el contexto del tratamiento del TEV agudo y los estudios RE-MEDY (14,16) y RE-SONATE (15,16) lo hicieron en el contexto dela prevención secundaria extendida del TEV recurrente.

 

Dabigatrán en el tratamiento del TEV agudo

El estudio RE-COVER (12) con un diseño aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, comparó dabigatrán (150 mg BID) con warfarina (dosis ajustada para conseguir un INR entre 2 y 3) en 2.564 pacientes con TEV agudo (31% con TEP) con una edad media de 55 años, durante 6 meses. Fueron excluidos entre otros los pacientes con TEP con inestabilidad hemodinámica, enfermedad cardiovascular reciente, TFG menor de 30 ml/min, hepatopatía clínicamente significativa o alto riesgo de hemorragia. Todos los pacientes recibieron tratamiento agudo con un anticoagulante parenteral (la mayoría con HBPM) durante al menos 5 días. La primera dosis de dabigatrán se administró 2 horas antes de la siguiente dosis del anticoagulante parenteral o en el momento de la suspensión de la HNF intravenosa. El TRT de los pacientes tratados con warfarina fue de 60%. El 2,4% de los pacientes tratados con dabigatrán presentaron una recurrencia de TEV frente al 2,1% de los tratados con warfarina (p<0,001 para no inferioridad). La frecuencia de las hemorragias mayores fue 1,6% en el grupo dabigatrán y 1,9% en el grupo warfarina (RR 0,82; IC 95%: 0,45 a 1,48; p=0,38). Las hemorragias mayores más las no mayores clínicamente relevantes se presentaron en 5,6% (71/1.274) del grupo dabigatrán y en 8,8% (111/1.265) del grupo warfarina (RR 0,63; IC 95%: 0,47 a 0,84; P=0,002). El total de las hemorragias fue 16,1% con dabigatrán frente a 21,9% con warfarina (RR 0,71 IC 95%: 0,59 a 0,85; P<0,001). La mortalidad y la frecuencia de síndrome coronario agudo y alteraciones de la función hepática fueron similares en ambos grupos. La suspensión de los fármacos en estudio por efectos adversos, sobre todo dispepsia, fue más frecuente con dabigatrán que con warfarina (9,0% frente a 6,8% p=0,05).

El estudio RE-COVER-II (13) fue una réplica del estudio RE-COVER (12) hecho con el objetivo de hacer análisis de subgrupos, incluyó 2.568 pacientes con TEV agudo. En el grupo dabigatrán 2,4% (30/1.279) de los pacientes presentaron recurrencia de TEV en comparación con el 2,2% (28/1.289) de los pacientes asignados a warfarina; la diferencia absoluta de riesgo fue 0,2% (p<0,0001 para la no inferioridad pre-especificada).La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en los dos grupos, 1,2% (15/1.279) con dabigatrán y 1,7% (22/1.289) con warfarina (RR 0,69; IC 95%: 0,36-1,32); pero en general, se presentaron menos hemorragias con dabigatran, 200 (15,6%) con dabigatrán versus 285 (22%) con warfarina (RR 0,67; IC 95%: 0,56-0,81). Los resultados del estudio RE-COVER-II (13) se presentaron en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (American Society of Hematology) del año 2011 y no fue publicado, por tal razón solo está disponible el resumen.

 

Dabigatrán en la prevención secundaria extendida del TEV recurrente

De igual manera que el estudio RE-COVER II, los resultados de los siguientes dos estudios (RE-MEDY (14) y RE-SONATE (15)) fueron presentados en el congreso anual de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (International Societyon Thrombosis and Haemostasis) del año 2011 y se tiene de ellos el resumen (6,7) y una publicación posterior en la revista New England Journal of Medicine con los resultados de ambos estudios (16).

El estudio RE-MEDY (14,16)  con un diseño doble ciego de no inferioridad comparó a dabigatrán (150 mg BID) con warfarina (dosificada para conseguir un INR de 2 a 3) en 2.856 pacientes con TEV (34% con TEP) que habían completado 3 a 12 meses de anticoagulación y que a criterio del investigador tenían un riesgo aumentado de recurrencia. Se excluyeron los pacientes con alto riesgo de hemorragias o una TFG estimada menor de 30 ml/min. La edad media fue 54 años y 61% fueron hombres. El TRT medio de los pacientes tratados con warfarina fue de 65%. Los TEV recurrentes ocurrieron en 1,8% (26/1.430) delos pacientes en dabigatrán y en 1,3% (18/1.426)de los pacientes en warfarina (RR con dabigatrán 1,44; IC 95%: 0,78-2,64; P=0,01 para la no inferioridad). Se produjo una hemorragia mayor en 0,9% (13/1.430) de los pacientes en dabigatrán y en 1,8% (25/1.426) de los pacientes en warfarina (RR 0,52; IC 95%: 0,27-1,02 p=0,06). El sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante fue menos frecuente con dabigatrán5,6 % vs. 10,2% (RR 0,54; IC 95%: 0,41 a 0,71 p<0,001). Los síndromes coronarios agudos ocurrieron más frecuentemente en el grupo dabigatrán (0,9% dabigatrán [13/1.430] vs. 0,2% warfarina [3/1.426] p=0,02).

El estudio RE-SONATE (15,16) con un diseño doble ciego de superioridad comparó a dabigatrán (150 mg BID) con placebo en 1.363 pacientes con TEV(32% con TEP)seguidos durante 6 meses, después de haber recibido tratamiento anticoagulante por 6 a 18 meses. Los pacientes a criterio del investigador no tenían un riesgo aumentado de recurrencia. Se excluyeron los pacientes con alto riesgo de hemorragias y una TFG estimada menor de 30 ml/min. La edad media fue 56 años y 55% fueron hombres. EL TEV recurrente se presentó en 0,4% (3/681) de los pacientes en el grupo de dabigatrán y en 5,6% (37/662) de los pacientes en el grupo de placebo (RR 0,08; IC 95%: 0,02-0,25; P<0,001). Se produjeron2 hemorragias mayores en el grupo de dabigatrán (0,3%) y ninguna en el grupo de placebo (p=1,0). El sangrado mayor o el no mayor clínicamente relevante ocurrió en 5,3% (36/681) de los pacientes en el grupo dabigatrán y en el 1,8% (12/682) de los pacientes en placebo (RR 2,92; IC 95%: 1,52-5,60 p=0,001). Los síndromes coronarios agudos ocurrieron en 1 paciente en cada uno de los grupos.

 

Apixabán

Apixabánfue evaluado en el contexto del tratamiento del TEV agudo en el estudio AMPLIFY (17) y en el estudio AMPLIFY-EXT (18) se evaluó el apixabánen el contexto de la prevención secundaria prolongada del TEV recurrente. 

El estudio AMPLIFY (17) es un estudio aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, en el que se comparó apixaban (10 mg BID por 7 días, seguido por 5 mg BID por 6 meses) versus la terapia convencional (enoxaparina vía SC, seguida de warfarina) en 5.395 pacientes con TEV agudo. El punto final primario de eficacia fue la recurrencia del TEV sintomático o la muerte relacionada con el TEV. Los puntos finales primarios de seguridad fueron el sangrado mayor solo y el sangrado mayor más el sangrado no mayor clínicamente relevante. El punto final primario de eficacia ocurrió en 2,3% (59/2.609) de los pacientes en el grupo apixaban, en comparación con el 2,7% (71/2.635) del grupo convencional, para una reducción absoluta de riesgo con apixabánde -0,4% (IC 95%: −1,3 a 0,4;p<0,001 para no inferioridad). Las hemorragias mayores ocurrieron en 0,6% de los pacientes en apixaban y en 1,8% de los pacientes en terapia convencional (RR 0,31; IC 95%: 0,17-0,55; p<0,001 para superioridad). El resultado compuesto de hemorragia mayor y hemorragia no mayor clínicamente relevante se produjo en 4,3% de los pacientes con apixaban, en comparación con 9,7% en la terapia convencional (RR 0,44; IC 95%, 0,36-0,55; p<0,001). Las tasas de otros eventos adversos fueron similares en los dos grupos.

El estudio AMPLIFY-EXT18un ensayo doble ciego, de superioridad con respecto al punto final primario de eficacia, comparó 2 dosis de apixabán (5 mg BID y 2,5 mg BID) contra placebo en 2.482 pacientes con TEV (35% con TEP). Los pacientes fueron elegibles para el estudio si tenían una TVP sintomática confirmada objetivamente o un TEP (con o sin TVP) y si habían sido tratados durante 6 a 12 meses con terapia anticoagulante estándar o si habían completado el tratamiento con apixaban o enoxaparina y warfarina como participantes en el ensayo AMPLIFY (17) . La edad media fue 56 años y el 58% fueron hombres. Se excluyeron los pacientes con creatinina sérica >2,5 mg/dl o TFG <25 ml/min, enfermedad hepática significativa, anemia o trombocitopenia. A los 12 meses, 1,72% (14/813) de los pacientes en apixabán 5 mg BID y 1,66% (14/840) en apixabán 2,5 mg BID presentaron recurrencia sintomática fatal o no fatal de TEV frente 8,8% (73/829) de los tratados con placebo (p<0,001 para ambas comparaciones). La incidencia de hemorragias mayores fue 0,1% (apixabán 5 mg) y 0,2% (apixabán 2,5 mg), frente a 0,5% en el grupo placebo. La incidencia de hemorragia no mayor clínicamente relevante fue 4,2% (apixaban 5 mg) y 3,0% (apixaban 2,5 mg), frente a 2,3% en el grupo placebo. El número necesario de pacientes a tratar con apixabán durante un año para evitar una recurrencia de TEV fue 14 y el número necesario de pacientes a tratar para causar una hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante fue 200. La mortalidad total fue 1,7% en el grupo placebo, en comparación con 0,8% en el grupo apixaban 2,5 mg y 0,5% en el grupo apixaban 5 mg.

Edoxabán

Edoxabán fue evaluado en el contexto del tratamiento del TEV agudo en el estudio Hokusai-VTE (19) publicado el año 2013. Este es el estudio de un ACOD en el tratamiento del TEV agudo con el mayor número de pacientes. La evaluación del edoxabán en el contexto de la prevención secundaria extendida del TEV recurrente se hizo en un análisis post-hoc del estudio Hokusai-VTE publicado el año 201620.  El nombre del estudio tiene su origen en el famoso pintor japonés Katsushika Hokusai.

El estudio Hokusai-VTE es un estudio internacional (439 centros en 37 países), aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad. Involucró 8.240 pacientes con TEV (4.921 [60%] con TVP y 3.319 [40%] con TEP) 74% de los cuales se consideraron no provocados. Los pacientes que inicialmente habían recibido heparina, fueron asignados a recibir edoxabán a una dosis de 60 mg OD, o 30 mg OD (en el caso de pacientes con TFG de 30 a 50 ml/min o un peso corporal inferior a 60 kg), o a recibir warfarina. La edad media fue 57 años. Los pacientes recibieron el fármaco del estudio durante 3 a 12 meses. El punto final primario de eficacia fue el TEV sintomático recurrente y el punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor o el no mayor clínicamente relevante. Entre los pacientes que recibieron warfarina, el TRT fue de 63,5%. Edoxabán no fue inferior a la warfarina con respecto al punto final primario de eficacia, que ocurrió en 3,2% (130/4.118) de los pacientes en el grupo edoxabán y en 3,5% (146/4.122) de los pacientes en el grupo warfarina (RR 0,89; IC 95%: 0,70-1,13; p<0,001 para no inferioridad). El punto final primario de seguridad ocurrió en 349 pacientes (8,5%) en el grupo edoxabán y 423 pacientes (10,3%) en el grupo warfarina (p=0,004 para superioridad). La incidencia de otros eventos adversos fue similar en los dos grupos.

En un análisis post-hoc del estudio Hokusai-VTE (20) en el que se comparó edoxabán con warfarina en pacientes con TEV. Un total de 3.320 pacientes de este estudio completaron 12 meses de tratamiento. A los 12 meses en el análisis por protocolo, 1 paciente de 1.661 (0,06%) de los tratados con edoxabán y 2 de los 1.659 (0,12%) de los tratados con warfarina tuvieron una recurrencia sintomática de TEV. La incidencia de hemorragias mayores o no mayores clínicamente relevantes fue 4,45% (74/1.661) con edoxabán y 4,04% (67/1.659) con warfarina (RR 1,11 IC 95%: 0,80-1,55). Se obtuvieron resultados similares en el análisis por intención de tratar. De manera que, que el tratamiento prolongado con edoxabán del TEV fue tan efectivo como la warfarina y sin diferencias entre ambas drogas en la incidencia de hemorragias.

 

ACOD en el Tratamiento del Tromboembolismo Venoso Asociado a Cáncer

El TEV es frecuente en pacientes con cáncer. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a largo plazo han sido el tratamiento estándar para el TEV asociado al cáncer activo, sin embargo, en dos estudios clínicos recientes se demuestra similar eficacia y seguridad de edoxabán (22) y rivaroxabán (23) a las HBPM

08 Tabla 4 AMARO J

En este sentido, la guía de 2019 de la Sociedad Europea de Cardiología para el manejo del TEP (1), recomienda para pacientes con TEP asociado a cáncer activo a las HBPM en vez de los AVK(IIa-A) y, a edoxabán (IIa-B) orivaroxabán (IIa-C) como una alternativa a las HBPM en pacientes sin cáncer gastrointestinal. Concluye la guía que, en pacientes con TEP agudo y cáncer, en particular aquellos con cáncer gastrointestinal, se debe exhortar a los pacientes a continuar con HBPM durante3 a 6 meses, esto también aplica para pacientes que no pueden usar la vía oral (debido a problemas de ingesta o absorción) y para aquellos con insuficiencia renal grave. En todos los demás casos, especialmente en pacientes con bajo riesgo de sangrado y sin cáncer gastrointestinal, la elección entre HBPM, edoxabán o rivaroxabán queda a discreción del médico y del paciente.

 

Edoxabán

Esta historia comienza con edoxabán versus warfarina en un subestudio de Hokusai-VTE (21) en el cual se analiza el subgrupo de pacientes con cáncer; en total fueron 771 pacientes, 378 en el grupo edoxabán y 393 en el grupo warfarina. El TEV recurrente ocurrió en 4% (14/378) de los pacientes que recibieron edoxabán y en 7% (28/393) de los que recibieron warfarina (RR 0,53; IC 95%: 0,28-1,00; p=0,0007 para no inferioridad). El sangrado clínicamente relevante (mayor o no mayor) ocurrió en 12% (47/378) de los pacientes que recibieron edoxabán y en 19% (74/393) de los que recibieron warfarina; RR para hemorragias clínicamente relevantes 0,64; IC 95% 0,45-0,92; p=0,017. Se produjo una hemorragia mayor en 2,6% (10/378) de los pacientes en edoxabán y en 3,3% (13/393) en los que recibieron warfarina (RR 0,80; IC 95%: 0,35-1,83).Este análisis del subgrupo de pacientes con cáncer de Hokusai-VTE (21) mostró que el edoxabán podría ser tan eficaz y tan seguro como la warfarina para el tratamiento del TEV en pacientes con cáncer. Esto justificó la realización del estudio Hokusai-VTE-Cancer (22) el cual comparó a edoxabán con la HBPM dalteparina en el tratamiento de TEV en pacientes con cáncer.

El ensayo Hokusai-VTE-Cancer (22) se trató de un ensayo fase 3b, aleatorizado, abierto, de no inferioridad que comparó edoxabán con Dalteparina en la prevención secundaria de TEV en 1.050 pacientes con TEV (principalmente TEP sintomático o asintomático) asociado a cáncer activo. Inicialmente todos los pacientes recibieron una HBPM, no necesariamente dalteparina, por vía SC los primeros 5 días, luego fueron asignados al azar a edoxabán (60 mg OD ó 30 mg si la TFG estaba entre 30 – 50 ml/min, peso corporal ≤ 60 kilos o si estaban recibiendo inhibidores potentes de la glucoproteína-P) o a dalteparina SC (200 UI/kilo de peso OD durante 1 mes seguido por 150 UI/kilo OD). El tratamiento se administró durante al menos 6 a 12 meses. El punto final primario fue un compuesto de TEV recurrente o hemorragia mayor durante los 12 meses posteriores a la aleatorización, independientemente de la duración del tratamiento. Edoxabán no fue inferior a la dalteparina en la prevención de recurrencias de TEV o hemorragias mayores en los 12 meses siguientes a la aleatorización 12,8% vs. 13,5% respectivamente (RR 0,97; IC 95%: 0,70-1,36; p=0,006 para no inferioridad y p=0,87 para superioridad). La incidencia de TEV recurrente fue de 7,9% (41/522) en el brazo de edoxabán y 11,3% (21/524) en el brazo de dalteparina (RR 0,71 IC 95%: 0,48–1,06; p=0,09).Se produjo una hemorragia mayor en 6,9% (36/522)de los pacientes en el brazo edoxabán y en 4,0% (21/524) en el brazo dalteparina (diferencia de riesgo de 2,9 puntos porcentuales, IC 95%: 0,1-5,6; p=0,04); esta diferencia parece haber sido explicada principalmente por la alta tasa de sangrado en pacientes con cáncer gastrointestinal asignados al grupo de edoxabán.

Rivaroxabán

El estudio SELECT-D (23) es un ensayo piloto, realizado en el Reino Unido para evaluar la factibilidad de realizar un estudio fase 3, multicéntrico (58 centros), aleatorizado y abierto, que comparó rivaroxabán con dalteparina en 406 pacientes con cáncer activo que tenían TEP sintomático, TEP incidental o TVP proximal sintomática de miembros inferiores, de los cuales 58% tenían metástasis. La asignación fue a dalteparina (200 UI/kg OD por 30 días, luego 150 UI/kg OD por 2 a 6 meses) o rivaroxabán (15 mg BID por 21 días, luego 20 mg OD por 6 meses). El punto final primario fue la recurrencia de TEV a los 6 meses. La seguridad se evaluó por las hemorragias mayores y las hemorragias no mayores clínicamente relevantes. A cada grupo se asignaron 203 pacientes. La tasa de recurrencia acumulada de TEV a los 6 meses fue 11% (IC 95%, 7% a 16%) con dalteparina y 4% (IC 95%, 2% a 9%) con rivaroxabán (RR 0,43; IC 95: 0,19-0,99); significativamente menor con rivaroxaban. La tasa acumulada en seis meses de hemorragia mayor, que fue principalmente gastrointestinal, fue de 6% (IC 95%: 3%-11%) para rivaroxabán y de 4% (IC 95%: 2%-8%) para dalteparina (RR 1,83; IC 95% 0,68-4,96). Los pacientes con cáncer de esófago o gastroesofágico presentaron más hemorragias mayores con rivaroxabán que con dalteparina 36% (4/11) versus 5% (1/19). La tasa de hemorragia no mayor clínicamente relevan te fue 13% (IC 95% 9%-19%) con rivaroxabány 4% (IC 95% 2%-9%) con dalteparina(RR 3,76 IC 95%: 1,63-8,69).Un total de 104 pacientes fallecieron en 6 meses (dalteparina, n = 56; rivaroxabán, n = 48). La supervivencia global a los 6 meses fue de 70% (IC 95%, 63% a 76%) con dalteparina y 75% (IC 95%, 69% a 81%) con rivaroxabán. En conclusión, el rivaroxabán se asoció con una recidiva de TEV relativamente baja, pero con una más alta incidencia de hemorragias en comparación con la dalteparina. En este estudio las diferencias en cuanto a hemorragias, parecen también estar influenciadas por la alta tasa de sangrado en pacientes con cáncer gastrointestinal asignados al grupo rivaroxabán, en particular con el cáncer de esófago o gastroesofágico en este estudio.

Aunque existen claras limitaciones para hacer comparaciones entre los estudios Hokusai-VTE-Cancer (22) y SELECT-D (23), los resultados de ambos son consistentes como se puede apreciar en la Tabla 4.

 

Conclusiones:

La aprobación de los ACOD para el tratamiento y la prevención secundaria del TEV está basada en los resultados de estudios clínicos fase 3, que incluyeron el tratamiento primario y la prevención secundaria extendida. 

En el tratamiento del TEV agudo, tanto apixaban como rivaroxaban están aprobados como terapias de un solo fármaco, mientras que el dabigatrán y el edoxabán están aprobados para la administración después de la anticoagulación parenteral inicial durante al menos 5 días. Los ACOD han demostrado eficacia comparable a los AVK en pacientes con TEV agudo en términos de evitar recurrencias, tienen un perfil de seguridad favorable en cuanto a hemorragias y han demostrado simplicidad práctica en el manejo del TEV.

En cuanto a la prevención secundaria prolongada del TEV recurrente, más allá de 3 a 6 meses, los estudios revisados demuestran que los ACOD son una alternativa efectiva y segura. En este sentido, apixabán, dabigatrán y rivaroxabán, han demostrado eficacia y seguridad frente a placebo en ensayos clínicos de 6 a 12 meses de duración, en pacientes que no tenían riesgo aumentado de recurrencias. En pacientes con TEV y alto riesgo de recurrencia solo se tienen datos con dabigatrán (14,16). Con edoxabán sólo se tienen datos comparado con warfarina (20). Merecen particular atención, en los estudios EINSTEIN-CHOICE6y AMPLIFY-EXT (18) las dosis intermedias de rivaroxabán (10 mg OD) vs. ASA y de apixabán (2,5 mg BID) vs. placebo, por 12 meses, siendo eficaces en la prevención de recurrencias de TEV con baja incidencia de hemorragias.

Con respecto al tratamiento del TEV asociado a cáncer activo los ACOD edoxabán y rivaroxabán pueden ser usados en lugar de las HBPM, en pacientes que toleren la vía oral, que no presenten problemas de absorción gastrointestinal, sin cáncer gastrointestinal y sin enfermedad renal avanzada.   

 

Bibliografía:

  1. Konstantinides SVMeyer GBecattini C,Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS).The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2020;41:543-603.
  1. Robertson LKesteven PMcCaslin JE. Oral direct thrombin inhibitors or oral factor Xa inhibitors for the treatmentofdeepvein thrombosis.Cochrane Library.2015.p.1-66
  1. Van der Hulle T, Kooiman J, Den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Journal of thrombosis and haemostasis 2014;12:320-328.
  1. Bauersachs R, Berkowitz MD, Brenner B, Buller H, Decousus H, Gallus A. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. The EINSTEIN Investigators. The New England Journal of Medicine. 2010;363:2499-2510.
  1. Büller HR, Prins MH, Lensing AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. The EINSTEIN-PE Investigator. The New England Journal of Medicine 2012;366:1287-1297.
  1. Weitz JI, Lensing AW, Prins MH,Bauersachs R, Westendorf JB, Bounameaux H. Investigators. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2017;376:1211-1222.
  1. Ageno WMantovani LGHaas S,Kreutz R, Monje D, Schneider J.  Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulation for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis (XALIA): an international, prospective, non-interventional study. The Lancet Haematology. 2016;3:12-21.
  1. Kreutz RMantovani LGHaas S, Monje D, Schneider J, Bugge JP.  XALIA-LEA: An observational study of venous thromboembolism treatment with rivaroxaban and standard anticoagulation in the Asia-Pacific, Eastern Europe, the Middle East, Africa and Latin America.  Thrombosis Research.  2019;176:125-132.
  1. Haas SAgeno WWeitz JI, Goldhaber S, Turpie A, Goto S.  Anticoagulation therapy patterns for acute treatment of venous thromboembolism in GARFIELD-VTE patients. Journal of Thrombosis Haemostasis.  2019;17:1694-1706.
  1. Cohen AT and  Bauersachs R.  Rivaroxaban and the EINSTEIN clinical trial programme. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2019;30:85–95.
  1. Male C, Lensing AWA, Palumbo JS, Kumar R, Nurmeev I, Hege K.  Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Haematology 2019;7:E18-E27.
  1. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine 2009;361:2342-2352.
  1. Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM, Goldhaber S, Henry E, Mismetti P. A Randomized trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER II). Blood. 2011;118:205.
  1. Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ. Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thromboembolism.  Journal of  Thrombosis and Haemostasis. 2011;9:731-732.
  1. Schulman S, Baanstra D, Eriksson H. The RE-SONATE Study Group. Dabigatran vs. placebo for extended maintenance therapy of venous thromboembolism. Journal of  Thrombosis and Haemostasis. 2011;2:22.
  1. Schulman SKearon CKakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2013;368:709-718. 
  1. Agnelli GBuller HRCohen A,  Curto M, Gallus A, Johnson M. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2013;369:799-808.
  1. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus A, Johnson M.  Investigators. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2013;368:699-708.
  1. Büller HRDécousus HGrosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins M. Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2013;369:1406-1415.
  1. Raskob G, Ageno W, Cohen AT, Brekelmans M, Grosso M, Segers A. Extended duration of anticoagulation with edoxaban in patients with venous thromboembolism: A post-hoc analysis of the Hokusai-VTE study. The Lancet Haematology. 2016;3:e228-236.
  1. Raskob GE, Van Es N, Segers A, Angchaisuksiri P, Boda Z, Lyons R. Edoxaban for venous thromboembolism in patients with cancer: results from a non-inferiority subgroup analysis of the Hokusai-VTE randomised, double-blind, double-dummy trial. The Lancet Haematology 2016;3:379–387.
  1. Raskob GE, Van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, García D. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medecine. 2018;378:615-624.
  1. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized trial (SELECT-D). Journal of  Clinical Oncology. 2018;36:2017-2023.
Viernes, 16 Octubre 2020 02:53

Trombosis y COVID-19 ¿Qué debemos saber?

La infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) (cuya enfermedad clínica es conocida como COVID-19), identificado por primera vez en diciembre de 2019 en Wuhan, China, ha contribuido a una mortalidad significativa en varios países con el número de casos infectados aumentando exponencialmente en todo el mundo (1). Para el año 2020 hasta el 2 de abril,  el número de casos alrededor del mundo  afectados con COVID-19 fue estimado en más de un millón de personas diagnosticadas, con una tasa de mortalidad global entre 204 países de 5.2%(2).

En el marco de la crisis epidemiológica actual, los hallazgos recientes en cuanto a la patogénesis de este coronavirus parecen cambiar la perspectiva del problema y plantean la necesidad de establecer un adecuado sistema de estratificación de riesgo y la implementación de  protocolos en abordajes diagnósticos y terapéuticos (uno de los más relevantes la terapia de trombo profilaxis) en los diferentes estadios evolutivos de la enfermedad con miras a mitigar las complicaciones trombóticas fatales.

Debido a que las  manifestaciones clínicas en el COVID-19 varían dependiendo de la fase de la enfermedad, abarcando un espectro que puede ir desde síntomas respiratorios gripales agudos hasta el desarrollo de coagulopatía y falla orgánica con enfermedad crítica y necesidad de manejo en unidades de cuidados intensivos, la poca especificidad de los síntomas y signos clínicos al ingreso hacen difícil la diferenciación con casos de neumonía severa adquirida en la comunidad, resultado fundamental conocer algunas definiciones. En primer lugar, los criterios para la sospecha de COVID-19, establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS): pacientes con enfermedad pulmonar aguda y fiebre, viajes recientes a/o residencia en una locación donde se reporten casos de trasmisión comunitaria o contacto con un caso probable o sospechoso de COVID-19 dentro de los 14 días del inicio de los síntomas, además de pacientes con insuficiencia respiratoria severa aguda que otras alternativas diagnosticas no expliquen la presentación clínica (3).

En segundo lugar, los criterios para determinar la severidad de la enfermedad en los pacientes con COVID-19, acordados en el plan de diagnóstico y tratamiento de COVID-19 propuestos por Comisión de Salud Nacional de China y obtenidos de los reportes de estudios realizados en dicha localidad (4):

  • Casos leves: serología positiva para COVID-19. Asintomáticos o poco sintomáticos. Sin evidencia de hallazgos radiológicos de neumonía.
  • Casos moderados: serología positiva para COVID 19. Fiebre y síntomas respiratorios con hallazgos radiológicos de neumonía.
  • Casos severos: serología positiva para COVID-19. Cumplir con cualquiera de los siguientes criterios: frecuencia respiratoria mayor a 30 respiraciones por minuto, saturación de oxígeno menor a 93% en reposo o presión parcial de oxígeno arterial (PaO2)/fracción de oxígeno inspirado (FiO2) ≦ 300mmHg.
  • Casos críticos: serología positiva para COVID-19. Cumplir con cualquiera de los siguientes criterios: uso de ventilación mecánica, evidencia de falla multiorgánica o shock.

Y en tercer lugar, la definición de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH, por sus siglas en inglés) para coagulación intravascular diseminada (CID): síndrome adquirido caracterizado por la activación intravascular de la coagulación con pérdida de localización derivada de diferentes causas que pueden originarse y causar daño a la microvasculatura, que si es lo suficientemente grave, puede producir disfunción orgánica (5). Información actual respalda el concepto de que la CID en sepsis es un trastorno de la coagulación inducido por la infección, pero también representa una respuesta inflamatoria aguda que conduce a la disfunción endotelial. En la sepsis, la lesión endotelial y el subsecuente daño tisular debido a las anormalidades circulatorias causan falla multiorgánica y la consiguiente CID es una respuesta tromboinflamatoria que afecta la evolución del paciente (6). Se ha propuesto una nueva categoría que identifica una fase temprana de la CID llamada "coagulopatía inducida por sepsis" (CIS), cuya característica distintiva es la supresión excesiva de la fibrinólisis causada por la sobreproducción de inhibidor del activador del plasminógeno-1 con potencial  efecto protrombótico asociado, resultando a menudo en disfunción orgánica debido a reducción en la perfusión tisular. En base a estas consideraciones se define a la CIS como  la disfunción orgánica y coagulopatía inducida por infección (7).

Modelo de inmunotrombosis.

Las infecciones virales provocan una respuesta inflamatoria sistémica y causan un desequilibrio entre los mecanismos homeostáticos procoagulantes y anticoagulantes. Múltiples mecanismos patogénicos están involucrados, incluyendo disfunción endotelial, elevación del factor von Willebrand, activación del receptor tipo Toll y activación de la vía del factor tisular. Las plaquetas, al entrar en contacto el antígeno, se activan e interactúan con los glóbulos blancos para facilitar la eliminación del patógeno a través de la activación de los glóbulos blancos y la formación de coágulos. Las plaquetas son mediadores clave de la inflamación y sensores de agentes infecciosos a través de la interacción de los receptores y patógenos de la superficie celular (receptores de reconocimiento de patrones de patógenos) o derivados del sistema inmunitario (receptores de inmunoglobulina Fc y receptores del complemento). La activación y las interacciones entre macrófagos, monocitos, células endoteliales, plaquetas y linfocitos juegan un papel crítico en el efecto procoagulante de las infecciones virales (8).

La coagulación es el primer sistema de regulación humoral ante los patógenos, dado que las lesiones que sangran son sitios potenciales de entrada de microorganismos. Por ello, hay una creciente evidencia que indica que en los estadios iniciales de una infección, la activación de la coagulación desencadena a su vez la maquinaria de defensa inmunitaria, ayudando a disminuir el riesgo de una infección sistémica. Así, en los mamíferos se liberan péptidos antimicrobianos procedentes de las plaquetas o éstos se generan durante la formación del coágulo (9). A su vez, se desencadenan diversas respuestas celulares, como el reclutamiento de fagocitos sobre el coágulo de plaquetas y fibrina, y se inducen respuestas pro y antiinflamatorias con la activación de los receptores activados por proteasas (PAR) por parte de factores de la coagulación. Estos hechos han propiciado la aparición del término inmunotrombosis para definir la respuesta inmunitaria inducida por la formación de un trombo venoso, especialmente en la microvasculatura. Gracias a la acción conjunta de las células inmunitarias y de las proteínas de la coagulación, se genera un andamio intravascular que facilita el reconocimiento, contención y destrucción de patógenos, protegiendo así la integridad del huésped sin provocar daños colaterales (10).

La vía extrínseca de la coagulación se activa tras la exposición del factor tisular (FT). El FT se expresa constitutivamente en células extravasculares como fibroblastos, pericitos y células epiteliales. Sin embargo, en las células que están en contacto con las proteínas plasmáticas, el FT está encriptado parar evitar la trombosis. Tras la aparición de una herida o la restricción del flujo sanguíneo, el FT se expone desencadenando la formación del coágulo de fibrina. Además, los monocitos y las células endoteliales pueden sobre expresar FT en su superficie en condiciones inflamatorias. Asimismo, el FT puede iniciar cascadas de señalización dependiente e independiente del PAR2. Ambas vías inducen respuestas inflamatorias como la liberación de citoquinas, quimioquinas y factores de adhesión. Los receptores PAR son un nexo esencial entre la coagulación y la inflamación. Mientras que el factor Xa puede activar al PAR1 y al PAR2, la trombina puede también activar al PAR3. En ambos casos, la activación de estos receptores desencadena reacciones proinflamatorias como la inducción de la interleukina (IL)-6, IL-8, TGF-β, y la proteína quimioatrayente de monocitos – 1 (11).

En la trombosis también intervienen micropartículas circulantes (MPc) que son vesículas de membrana de pequeño tamaño (0,1-1,0 μm) que se liberan a partir de células activadas o apoptóticas mediante un proceso que implica la reorganización de la composición de los lípidos de membrana y la traslocación de la fosfatidil serina al exterior. Las MPc están involucradas en varios procesos fisiopatológicos, como la actividad procoagulante, el proceso proinflamatorio, el daño endotelial, la vasoconstricción, el crecimiento vascular y la regulación inmune. Además, la producción de MPc estimula el aumento de los niveles de factores inflamatorios, como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α. Estas citocinas a su vez activan aún más la inflamación, lo que aumenta el nivel de MPc y, por lo tanto, se genera la "cascada inflamatoria". Sin embargo, aún no está claro si la producción de MPc está involucrada en la fisiopatología de COVID-19. En un estudio realizado por Da-zhi G et al, se reveló que la producción de MPc y la expresión de factores de citocinas (IL-6, IL-8 e IL-10) aumentaron con la gravedad de COVID-19 y se correlacionan positivamente con la gravedad de COVID-19. La producción de cMP y la expresión de IL-6, IL-8 e IL-10 pueden usarse como marcadores para evaluar la gravedad de COVID-19. La inhibición temprana de la sobreproducción de MPc y la expresión de IL-6, IL-8 e IL-10 pueden ser objetivos terapéuticos importantes para prevenir la progresión de COVID-19 (12).

La patogénesis de este tipo de coronavirus humano, aún no se comprende completamente. Se cree que esta tormenta de citoquinas y la evasión viral de las respuestas inmunes celulares juegan un papel importante en la gravedad de la enfermedad.  Un estudio donde se investigaron las características patológicas post morten de un paciente fallecido por infección grave con SARS-CoV-2, demostró a nivel pulmonar daño alveolar difuso y formación de membranas hialinas (13), ambas características patológicas del Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA), lo que en un inicio llevo a plantear la presentación clínica de insuficiencia respiratoria como la falla orgánica primaria en los pacientes con COVID-19, ameritando en muchos casos de apoyo ventilatorio.  La tasa de mortalidad observada fue alta en este grupo de pacientes, a pesar de las medidas de soporte generalizados (14). Sin embargo, a la luz de los datos reportados en los estudios anatomopatológicos  publicados recientemente por Fox y colaboradores en New Orleans en Estados Unidos, cada vez está más claro que los pacientes críticos con COVID-19 desarrollan un estado protrombótico que los coloca en un riesgo sustancialmente mayor de eventos trombóticos (micro vasculares y macro vasculares), debido a la inflamación excesiva, hipoxia, inmovilización y CID, ya que encontraron mecanismos adicionales importantes que pueden haber contribuido a la muerte que incluyen una microangiopatía trombótica. En uno de los casos de la serie, la fibrina extensa y la organización temprana estaban presentes, con neutrófilos degenerados dentro de los alvéolos posiblemente representando trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) (15).  Se han descrito incluso casos aislados que han sido diagnosticados simultáneamente con síndrome antifosfolípido (16). En este sentido, se propuso la hipótesis de daño pulmonar explicado principalmente por un daño endotelial alveolar dramático que conduce a un síndrome pulmonar endotelial progresivo con trombosis microvascular. Este síndrome, que también puede involucrar el lecho microvascular del cerebro y otros órganos vitales fue denominado MicroCLOTS (síndrome tromboinflamatorio obstructivo de la microvasculatura pulmonar COVID-19, por sus siglas en inglés) pretende aclarar la presentación atípica del SDRA inducido por en SARS-COV-2 (17).

Esto podría respaldarse en las observaciones clínicas publicadas de pacientes con COVID19 severo donde se evidencia una activación excesiva del complemento: LDH elevado, dímero D y bilirrubina, disminución de plaquetas, anemia leve, lesión renal y cardíaca y, según los informes,  microangiopatía trombótica difusa, aunque con principal afectación pulmonar (18).

Manifestaciones clínicas y paraclínicos.

Las manifestaciones clínicas causadas por COVID-19, exhiben diferentes patrones de comportamiento de acuerdo con la etapa evolutiva de la infección viral. Por ello, actualmente se describen 3 etapas, cuyo orden cronológico corresponde a: estado de portador asintomático, enfermedad respiratoria aguda (ERA) y neumonía por COVID-19, cuya presentación más severa es el SARS-CoV-2. Se desconoce porque algunos individuos infectados nunca expresan clínicamente la enfermedad, sin embargo, se ha comprobado la prevalencia de ciertos factores predisponentes, entre ellos: edad superior a 40 años (19), hipertensión arterial sistémica (30%), diabetes mellitus (15%), enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inmunosupresión y consumo de cigarrillo (20). Asimismo, se han registrado más casos en el género masculino, hallazgo posiblemente atribuible al efecto protector del cromosoma X y las hormonas sexuales femeninas en la regulación de la inmunidad innata y adaptativa (21).

Generalmente, luego de cumplido el período de incubación de 3 a 14 días (24 días como máximo) (19), se evidencian los síntomas tempranos de la etapa de ERA por COVID-19, entre ellos: fiebre < 39°C (80%), tos seca (60%) y disnea (40%) (22). Aunque la tos es característicamente seca, la misma puede tornarse húmeda productiva (35%) (20). En menor proporción, se asocia odinofagia, mialgias, artralgias, cefalea intensa, rinorrea, hiperemia conjuntival, rash maculo papular generalizado (20,22) y en muy raros casos alteraciones gastrointestinales como nauseas, vómito (6%) y diarrea (3%), característica relevante en comparación con sus principales diagnósticos diferenciales, el SARS-CoV-1 y el síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS) (23).

En relación al resto de aparatos y sistemas, se ha reportado la afectación del sistema nervioso central (SNC) y el tejido muscular estriado, con igual severidad al aparato respiratorio; tropismo que puede ser fisiopatológicamente explicado por la presencia de la ECA 2 en ambos, al igual que la posible propagación viral por vía hemática y neuronal retrógrada (24). Igualmente se ha confirmado daño miocárdico, como lo menciona el estudio realizado por Zheng y col. quienes reportan que 40-50% de los pacientes ingresados a cuidados intensivos  presentaron arritmias, al igual que, 49-52% de los fallecidos desarrollaron insuficiencia cardíaca. Los registros EKG exponían ondas T invertidas, depresión del segmento ST y aparición de ondas Q, correlacionado con elevados niveles de Troponina I ultrasensible, Dímero D y péptido natriurético auricular tipo B (NT-proPNB) (25).

Ahora bien, entre las complicaciones asociadas al COVID-19 se encuentran los trastornos hematológicos, tanto hemorrágicos como principalmente trombóticos, con particular énfasis en: trombosis venosa y arterial periférica, tromboembolismo pulmonar, ictus isquémico y hemorrágico, infarto del miocardio tipo 1, CID y CIS (20,26).

En este contexto, se menciona un caso de tromboembolismo pulmonar asociado a COVID-19 publicado por Casey y col. el cual presentó disnea, dolor pleurítico y hemoptisis, manteniéndose afebril y taquipneica, Dímero D elevado (≥ 0.5ng/ml), EKG de ingreso con patrón S1Q3T3 y angioTC de tórax que reveló embolia pulmonar segmentaria bilateral, más un área de infarto pulmonar en el lóbulo inferior derecho (27). Cabe destacar, que la hemoptisis se cataloga como síntoma atípico de COVID-19, expresado  solo en 3-5% de los casos, sin embargo, se ha evidenciado hasta en 13% de aquellos que  presentan tromboembolismo pulmonar (28).

En una serie de 7 casos de pacientes con COVID19 crítico y acroisquemia, además de los síntomas comunes, todos los pacientes tuvieron presentaciones de acroisquemia, que van desde cianosis de dedo o de pie, bullas en la piel hasta gangrena seca. El dímero D, el producto de degradación de fibrinógeno y fibrinógeno se elevaron significativamente en la mayoría de los pacientes. El tiempo de protrombina  se prolongó en 4 pacientes. Los niveles de dímero D y productos de degradación del fibrinógeno aumentaron progresivamente cuando se exacerbó COVID-2019. Del total de 7 pacientes, 4 pacientes fueron diagnosticados con CID y 5 pacientes fallecieron siendo la mediana del tiempo desde la acroisquemia hasta la muerte de 12 días (29).

De 81 pacientes diagnosticados con neumonía por COVID-19 ingresados en UCI en China, 20 desarrollaron trombosis venosa en extremidades inferiores, de los cuales 8 fallecieron. El grupo que presento enfermedad tromboembólica tenían edades 68,4±9,1 años, linfopenia, PTTa prolongado y dímero D elevados 5,2±3,0 ug/ml. En este grupo de pacientes la incidencia de enfermedad tromboembólica venosa fue de 25% (30).

Resultados recientes obtenidos a partir de pacientes del área de Wuhan en China han demostrado que el dímero D, constituye un índice pronóstico relevante de mortalidad, indicando que niveles de dímero D superiores a 1000ng/mL se asocian con un riesgo 18 veces superior de mortalidad (31).

En un estudio realizado en Wuhan, China; se incluyeron un total de 183 pacientes (85 mujeres y 98 hombres) ingresados con diagnóstico de neumonía por COVID-19. Se realizaron parámetros de coagulación al ingreso y cada 3 días durante 14 días, posteriormente se realizaron comparaciones entre los sobrevivientes y los no sobrevivientes, encontrando que 71,4% de los no sobrevivientes cumplían criterios para CID, la mediana de tiempo desde la admisión hasta el diagnóstico de CID fue de 4 días (rango 1 a 12 días) y por el contrario solo 0,6% de los sobrevivientes cumplía criterios para CID. Al momento del ingreso los parámetros alterados en el grupo de no sobrevivientes fueron: PT prolongado y dímero D y productos de degradación del fibrinógeno elevados y durante la evolución los niveles de fibrinógeno y la actividad de antitrombina fueron significativamente más bajos, esto sugirió que los parámetros de coagulación convencionales durante el curso de la neumonía por COVID-19 se asociaron significativamente con el pronóstico. Sin embargo es importante acotar que ambos grupos el dímero D se mantuvo por encima del rango de normalidad (32).

Como otros hallazgos relevantes en los laboratorios de este grupo de pacientes, se ha evidenciado que el contaje de glóbulos blancos suele mantenerse dentro del rango de normalidad (presentando leucopenia en menos de 30%), y notable linfopenia (<1.5 *10^9/L) entre 60 a 90%. El contaje plaquetario puede verse afectado, observándose trombocitopenia (< 150 *10^9/L) de 30% a 60%, esencialmente en quienes desarrollan trastornos hemorrágicos durante la etapa crítica de la enfermedad (20). También se observan alteraciones en la Proteína C Reactiva la cual permanece elevada en el 99% de los casos (22) , la procalcitonina sérica ≥0.5ng/ml en 10% de los casos (19) , la interleucina-6  ≥ 7pg/ml (50%), VSG > 15seg (80%) y Ferritina sérica ≥ 274ng/ml (60%) (31).

Actualmente, se considera que el desarrollo de cualquier trastorno de coagulación, ya sea una complicación trombótica o hemorrágica, es uno de los más importantes indicadores de mal pronóstico (33).

Diagnóstico y manejo

Es bien conocido que los pacientes hospitalizados con enfermedad médica aguda, incluidas infecciones como la neumonía, tienen un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa. Resulta fundamental el uso de alguna herramienta de estratificación de riesgo, para pacientes con enfermedad médica se conocen varias como IMPROVE, Padua o Caprini.

En un estudio respaldado por la Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China, se recopilaron los datos de 1099 pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio en 31 regiones administrativas provinciales de todo el país. El riesgo de tromboembolismo venoso se evaluó al ingreso al hospital a través de la puntuación de Padua; se excluyeron 6 datos de 73 pacientes debido a la ausencia de información clínica. De los 1026 pacientes incluidos, 407 (40%) se consideraron de alto riesgo sobre la base de una puntuación de 4 o más; los pacientes restantes se definieron como de bajo riesgo, también se evaluó el riesgo de sangrado según recomendaciones de guías de práctica clínica, considerándose de alto riesgo si tenían dos o más factores de riesgo. Al realizarse el análisis estadístico con modelos de regresión logística se encontró que los pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso eran mayores y tenían más probabilidades de tener un alto riesgo de sangrado, haber sido ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos, haber tenido ventilación mecánica y haber fallecido como resultado de COVID-19 o sus complicaciones, como tromboembolismo venoso, en comparación con los pacientes con bajo riesgo de tromboembolismo venoso según la puntuación de Padua. Sin embargo el estudio no proporcionó datos sobre el uso de la profilaxis de tromboembolismo venoso o los eventos tromboembólicos incidentes (34).

En cuanto al diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa como se describió anteriormente, los niveles elevados de dímero D es un hallazgo común en pacientes con COVID-19 (32). Sin embargo, el índice de sospecha de enfermedad tromboembólica venosa debe ser alto en el caso de los síntomas típicos de trombosis venosa profunda, hipoxemia desproporcionada a las patologías respiratorias conocidas o disfunción aguda inexplicada del ventrículo derecho. Un desafío de diagnóstico surge entre los pacientes con COVID-19, ya que los estudios de imágenes utilizados habitualmente para el diagnóstico pueden no llevarse a cabo dado el riesgo de transmitir la infección a otros pacientes o trabajadores de la salud y posiblemente debido a la inestabilidad del paciente. Además, los estudios de imagen pueden ser un desafío en el contexto de pacientes con SDRA grave que requieren posicionamiento prono. La ecografía de las extremidades inferiores también está limitada debido a la posición del paciente. Una opción potencial puede ser considerar la ecocardiografía para evaluar si hay signos de disfunción ventricular derecha potencialmente empeorada y, en raras circunstancias, coágulos en tránsito (35).

Como se mencionó anteriormente, en varios estudios y reportes de casos se ha descrito la CID como una de las complicaciones, por lo cual establecer el diagnóstico de forma precoz es necesario, no solo de CID sino de CIS, para lo cual se plantean los criterios diagnósticos a continuación (36).

07 TABLA 1 BRAVO F

La efectividad de la terapia anticoagulante para la CID asociada a sepsis previo a la pandemia actual ha sido considerada controvertida a pesar de múltiples ensayos controlados aleatorios (ECA); sin embargo, estos estudios se realizaron en pacientes con sepsis pero no consistentemente con CID concomitante. Estudios recientes informan que la terapia anticoagulante puede mejorar los resultados en pacientes sépticos con coagulopatía o CID, y de manera similar, los análisis de subgrupos de la terapia anticoagulante en ECA a gran escala informaron tendencias hacia una mayor reducción del riesgo de mortalidad solo en el subgrupo con coagulopatía o CID (36). Por otra parte, en otro estudio holandés de observo una incidencia de eventos trombóticos de 31% en un grupo de pacientes con enfermedad critica por COVID-19 que recibían dosis estándares de heparinas (37), por lo que la intensidad de la terapia tromboprofiláctica también debe ser evaluada.

Algunos autores han sugerido beneficios adicionales de las heparinas en el paciente con COVID-19, el primero como regulador de la respuesta inflamatoria,  esto surge a partir del modelo de inmunotrombosis que destaca la intensa relación bidireccional entre el sistema inmune y la generación de trombina por la regulación positiva de las citocinas pro-inflamatorias, en este sentido la heparina podría amortiguar esta respuesta inflamatoria mediante su acción sobre la trombina, aunado a otros mecanismos descritos como la unión a citocinas inflamatorias, la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y la migración de leucocitos. El segundo, como protector del endotelio, ya que la invasión patógena del endotelio vascular induce disfunción endotelial con la consecuente liberación de histonas y la heparina puede antagonizar los efectos de las histonas y de esta forma proteger el endotelio, disminuyendo el daño orgánico. Y el tercero, como antiviral, ya que en estudios experimentales, se ha planteado que la naturaleza polianiónica de la heparina le permitiría unirse a diversas proteínas y por lo tanto actuar como inhibidor efectivo de la unión viral, pero los beneficios clínicos aún no se han determinado (38).

Tang y colaboradores realizaron una revisión retrospectiva de las características de 449 pacientes con COVID-19 grave ingresados ​​en el Hospital Tongji en Wuhan, de los cuales 99 recibieron terapia con anticoagulante parenteral como tromboprofilaxis por 7 días o más y evaluaron la mortalidad a los 28 días. Las dosis utilizadas fueron: enoxaparina 40-60 mg/día y heparina no fraccionada 10000-15000 unidades/día. Se compararon los parámetros de las pruebas de coagulación y las características clínicas entre los sobrevivientes y los no sobrevivientes. El tratamiento con heparina se asoció con una mortalidad más baja en pacientes con puntaje SIC ≥4 (40.0% vs 64.2%, P = 0.029), pero no en aquellos con puntaje SIC <4 (29.0% vs 22.6%, P = 0.419). Además los pacientes fueron estratificados por el resultado del dímero D y la mortalidad en los usuarios de heparina se mantuvo básicamente en el mismo nivel, pero en los que no recibieron heparina, la mortalidad aumentó con el aumento del dímero D. Cuando el dímero D excedía 3.0ug/mL (6 veces el límite superior de la normalidad), se encontró una reducción aproximada del 20% en la mortalidad con tratamiento con heparina (32.8% vs 52.4%, P = 0.017) (39).

La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia en su guía provisional sobre reconocimiento y manejo de la coagulopatía en COVID-19, recomiendan que la dosis profiláctica de heparina de bajo peso molecular  debe considerarse en todos los pacientes (incluidos pacientes no críticos) que requieren ingreso hospitalario por infección por COVID-19, en ausencia de contraindicaciones (sangrado activo y recuento de plaquetas inferior a 25 x 109/L; se aconseja la monitorización en paciente con insuficiencia renal grave; PT anormal o APTT no es una contraindicación) (33).

07 TROMBOPROFILAXIS EN PACIENTES CON COVID19 BRAVO F

Las recomendaciones del Colegio Americano de Cardiología acerca del COVID-19 y la enfermedad trombótica o tromboembólica, establecen que los pacientes hospitalizados con COVID-19 que tienen insuficiencia respiratoria o comorbilidades (por ejemplo, cáncer activo o insuficiencia cardíaca), los pacientes que están en cama y aquellos que requieren cuidados intensivos deben recibir profilaxis farmacológica de tromboembolismo venoso, a menos que haya contraindicaciones. La elección de los agentes y la dosificación deben basarse en las recomendaciones de las guías disponibles con heparinas de bajo peso molecular una vez al día o heparina no fraccionada dos veces al día. Si la profilaxis farmacológica está contraindicada, se debe considerar la profilaxis mecánica (compresión neumática intermitente) en pacientes inmovilizados. En pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad tromboembólica venosa la anticoagulación a dosis terapéutica es la base del tratamiento, la selección de un agente requiere la consideración de comorbilidades tales como disfunción renal o hepática, trombocitopenia y función del tracto gastrointestinal; sin embargo en pacientes hospitalizados se prefiere la anticoagulación parenteral, las preocupaciones con la heparina no fraccionada incluyen el tiempo para lograr el aPTT terapéutico y una mayor exposición de los trabajadores de la salud a las extracciones frecuentes de sangre, por lo que las heparinas de bajo peso molecular son de elección en pacientes que probablemente no necesiten procedimientos y para los pacientes que son dados de alta se preferiría un anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K o heparinas de bajo peso molecular, para limitar el contacto de los pacientes con los servicios de atención médica necesarios para el monitoreo de INR para antagonistas de la vitamina K (35).

 

Tromboprofilaxis en  pacientes con COVID-19

07 TABLA 2 BRAVO F07 TABLA 3 BRAVO F

07 TABLA 4 BRAVO F

 

Referencias Bibliograficas:

  1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395: 497-506.
  1. Worldometer (2020). COVID-19 coronavirus pandemic. Disponible en https://www.worldometers.info/coronavirus Consulta (02/04/2020)
  1. Organización Mundial de la Salud. Protocolo de investigación de los primeros casos y sus contactos directos (FFX) de la enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19). Disponible en: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/early-investigations. (the seventh edition).
  1. Taylor F, Toh CH, Hoots W, Wada H, Levi M. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost. 2001;86:1327-1330.
  1. Levi M, Cate H. Disseminated intravascular coagulation. The New England Journal of Medicine 1999;341:586-592.
  1. Iba T, Levy J, Warkentin T, Thachil J, Poll T, Levi M. Diagnosis and management of sepsis‐induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2019;17:1989-1994.
  1. Giannis D, Ziogas IA, Gianni P. Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the past. Journal of Clinical Virology. 2020;127:1-4
  1. Frick IM, Akesson P, Herwald H, Morgelin M, Malmsten M, Nagler DK. The contact system--a novel branch of innate immunity generating antibacterial peptides. The EMBO Journal. 2006;25:5569-5578.
  1. Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nature reviews. Immunology. 2013;13:34-45.
  1. Rao LV, Pendurthi UR. Regulation of tissue factor coagulant activity on cell surfaces. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2012;10:2242-2253.
  1. Guo Da-zhi, Yan Lv, Qi Ya, Pan S. Increased circulating microparticles and inflammatory factors aggravate coronavirus disease 2019 (COVID-19). Research Square. 2020.
  1. Xu Z, Lei Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang CH. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8:420-422.
  1. Xiaobo Y, Yuan Y, Jiqian X, Huaqing Shu, Jiaan X, Liu H. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8:475-481.
  1. Fox S, Akmatbekov A, Harbert J, Li G, Brown Q, Richard S.Pulmonary and Cardiac Pathology in Covid-19: The First Autopsy Series from New Orleans. MedRxiv. 2020.
  1. Zhang Y., Xiao M., Zhang S., et al (2020); Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine. 2020;382:e38.
  1. Ciceri F, Beretta L,  Scandroglio A, Colombo S, Landoni G, Ruggeri A.  Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Critical Care and Resuscitation. 2020, Abril.
  1. Campbell C, Kahwash R. Will Complement Inhibition Be the New Target in Treating COVID-19- Related Systemic Thrombosis?. Circulation AHA. 2020;141:1739-1741.
  1. Lai CC, Liu YH, Wang CY, Wang YH, Hsueh SC, Yen MY. Asymptomatic carrier state, acute respiratory disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARSCoV-2): Facts and myths. Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 2020;53:404-412.
  1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Laing WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. MedRxiv. 2020.
  1. Cheng Z, Lu Y, Cao Q, Qin L, Pan Z, Yan F. Clinical Features and Chest CT Manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in a Single-Center Study in Shanghai, China. American Journal of Roentgenology. 2020; 215:121-126.
  1. Han R, Huang L, Jiang H, Dong J, Peng H, Zhang D. Early Clinical and CT Manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pneumonia. American Journal of Roentgenology. 2020;215:338-343.
  1. Hosseiny M,  Kooraki S,  Gholamrezanezhad A,  Reddy S, Myers L. Radiology Perspective of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Lessons From Severe Acute Respiratory Syndrome and Middle East Respiratory Syndrome. American Journal of Roentgenology. 2020;214:1078-1082.
  1. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan China. JAMA Neurol. 2020.
  1. Zheng X, Chen J, Deng L, Fang Z, Chen G, Ye D. Clinical Features and Risk Factors for the Severity of Inpatients with COVID-19: A Retrospective Cohort Study. The Lancet. 2020.
  1. Klok FA, Kruip MJ, Meer NJ, Arbous MS, Gommers DA, Kant KM. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research. 2020;191:145-147.
  1. Casey K, Iteen A, Nicolini R, Auten J. COVID-19 Pneumonia with hemoptysis: Acute segmental pulmonary emboli associated with novel coronavirus infection. The American Journal of Emergengcy Medicine. 2020;38:1544e1-1544e3.
  1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395:497-506.
  1. Zhang Y, Cao W, Xiao M, Li Y, Yang Y, Zhao J. Clinical and coagulation characteristics of 7 patients with critical COVID-2019 pneumonia and acro-ischemia. Europe PMC. 2020;41:302-307.
  1. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. Journal Thrombosis and Haemostasis. 2020;18:1421-1424.
  1. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y.  Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet. 2020; 395: 507-513.
  1. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z.  Abnormal Coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia.  Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18:844-847.
  1. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19.  Journal of Thrombosis and Haemostasis.  2020;18:1023-1026.
  1. Wang T, Chen R, Liu C, Liang W, Guan W, Tang R. Attention should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the management of COVID-19. The Lancet Haematology. 2020;7:e362-e363.
  1. Bikdeli, B., Madhavan, MV, Jiménez, D., Chuich, T., Dreyfus, I., Driggin, E., ... Lip, GYH (2020). COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up. Journal of the American College of Cardiology. 2020;75:2950-2973.
  1. Iba T, Levy J, Warkentin T, Thachil J, Van der Poll T, Levi M. Diagnosis and management of sepsis‐induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2019;17:1989-1994.
  1. Klok F, Kruipb M, Van der Meer M, Arbous M, Gommers D, Kant K. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research. 2020;191:145-147.
  1. Thachil, J. The versatile heparin in COVID-19. Journal of Thrombosis Haemostasis. 2020; 18:1020-1022.
  1. Tang, N., Bai, H.,Chen, X., Gong, J., Li, D. y Sun, Z. (2020). Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18:1094-1099. 

RESUMEN

La pandemia de COVID-19 mantiene al mundo en emergencia sanitaria, maximizando el nivel de respuesta para evitar la transmisión de la enfermedad. Se ha demostrado que el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), especialmente la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ECA2), molécula con amplia distribución en diferentes tejidos, desempeña un papel protagónico en la entrada del SARS-CoV-2 a la célula. Una vez dentro del huésped, tiene afinidad por el neumocito tipo II, aunque también con distribución sistémica, ocasionando graves manifestaciones clínicas. En múltiples estudios descriptivos que incluyen cohortes de pacientes contagiados con el SARS-CoV-2 en China, se ha informado que los pacientes con edad avanzada, portadores de comorbilidades crónicas como hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria y diabetes mellitus desarrollan mayores complicaciones y presentan mayor tasa de mortalidad. Basado en  modelos animales, se conoce que los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) y los Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA II), aumentan la expresión de la ECA2 a nivel tisular. Sin embargo, esta afirmación es controversial. De acuerdo a estas premisas, algunos autores sugirieron la suspensión de estos fármacos en este grupo de pacientes. No obstante, ante el escenario clínico actual, donde aún faltan muchas dudas por esclarecer, como institución nos unimos a las recomendaciones emitidas por algunas sociedades científicas vinculadas al ámbito cardiovascular sobre la no suspensión ni sustitución de los IECA o ARAII durante la pandemia, considerando que su suspensión podría ser perjudicial, particularmente en  pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.

 

SUMMARY


The COVID-19 pandemic keeps the world in a health emergency, maximizing the level of response to prevent further transmission of the disease. The renin angiotensin aldosterone (RAAS) system, specifically the Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2), a molecule with wide distribution in different tissues, has been shown to play a leading role in the entry of SARS-CoV-2 into the cell, once inside the host, it has affinity for the type II pneumocyte; although it has systemic distribution, and it causes serious clinical manifestations. In multiple descriptive studies including cohorts of patients infected with SARS-CoV-2 in China, it has been reported that patients with advanced age, carriers of chronic comorbidities such as hypertension, coronary artery disease and diabetes mellitus develop greater complications and present greater mortality rate. Based on animal models, Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs), increase the expression of ACE2 at the tissue level. However, this claim is controversial. According to this premise, some authors suggested the suspension of these drugs in this group of patients. However, in the the current clinical scenario, where there are still many doubts to be clarified, as an institution we join the recommendations issued by many scientific societies related to the cardiovascular field on the non-suspension or substitution of ACEIs or ARBs during the pandemic, considering that its suspension could be harmful, particularly in patients at high risk of cardiovascular events.

La reciente aparición de un nuevo patógeno responsable de una enfermedad febril con importante afectación del sistema respiratorio y rápida propagación en la población a finales del año 2019 en Wuhan, China, el cual se denominó como Nuevo Coronavirus o Síndrome Respiratorio Agudo Severo por Coronavirus 2 (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés), ha puesto en alarma epidemiológica al mundo entero, llevando incluso al aislamiento de la ciudad. Tal ha sido la magnitud de la emergencia sanitaria, que el 11 de marzo de 2020 el director general de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, en una rueda de prensa internacional, declaró la infección como una pandemia para aplicar un máximo nivel de respuesta por parte de todas las naciones y organismos internacionales1.

Esta no es la primera vez que ocurre una epidemia por un Coronavirus. En 2002, en la provincia de Guangdong, China, también se originó un brote que alcanzó algunos países de Asia y Europa, alcanzando 8096 casos infectados y 774 muertes, en este caso se denominó a este Coronavirus como Síndrome Respiratorio Agudo Severo por Coronavirus (SARS-CoV, por sus siglas en inglés)2. Otro brote que existió por Coronavirus, fue el que ocurrió en el año 2012 en el Medio Oriente, afectando a 27 países, y siendo aislado por primera vez en Arabia Saudita, identificado como Síndrome Respiratorio del Medio Oriente por Coronavirus (MERS-CoV, por sus siglas en inglés)3. Ambos casos fueron provenientes de una zoonosis con contagio accidental a humanos.

En múltiples estudios descriptivos que incluyen cohortes de pacientes contagiados con el SARS-CoV-2 en China4,5,6, se ha mencionado que los pacientes de avanzada edad, con comorbilidades como la hipertensión arterial (HTA), la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la diabetes mellitus (DM), desarrollan mayores complicaciones y tienen mayor tasa de mortalidad. Entre estas tres comorbilidades, aquellos pacientes portadores de HTA han tenido una mayor prevalencia de complicaciones, pudiendo encontrarse presente hasta en un 31% de los pacientes que ingresan a las unidades de cuidados intensivos o en aquellos pacientes que fallecen6. A partir de estos estudios, muchas hipótesis han surgido para tratar de encontrar una explicación para esta asociación.

En un estudio publicado recientemente7, se demuestra como el SARS-CoV-2 posee una proteína (llamada Proteína S) en su membrana, la cual se acopla a la ECA2 facilitando así la entrada del microorganismo a la célula huésped. Este mismo mecanismo de entrada fue descrito para el SARS-CoV, y estudios demostraron que ambas proteínas S comparten el 76% de los aminoácidos que la conforman, haciéndola una proteína determinante para la transmisibilidad de ambos virus. También participan en dicho mecanismo otras proteínas de membrana, como es la Serina Proteasa Transmembrana Tipo 2 (TMPRSS2), la cual cumple funciones en el cebado de la proteína S

07 FIGURA 1 JUAREZ J

Como sabemos, la ECA2 es un homólogo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La ECA2 posee un solo sitio de unión activo, actuando como una carboxipeptidasa unido a la membrana celular de diferentes tejidos, por lo que regula negativamente al sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) convirtiendo la Angiotensina II en Angiotensina 1-Esto ocasiona a nivel celular dos efectos: el primero, disminuir la producción de Angiotensina II, lo que provoca una disminución de la vasoconstricción; y el segundo, aumentar la producción de Angiotensina 1-7, la cual actúa como vasodilatador unida al receptor MAS

07 FIGURA 2 JUAREZ JLa distribución y la acción de la ECA2 en los tejidos es múltiple, expresándose no solo en el sistema cardiovascular, sino también en el sistema digestivo, en los pulmones (en los neumocitos tipo II), en las células que conforman el sistema inmune, entre otros tejidos8. El SARS-CoV-2 tiene afinidad por el neumocito tipo II, pero, una vez dentro del huésped, puede distribuirse en el resto de los sistemas, hecho que quizás explique la relación con las manifestaciones clínicas sistémicas (leucopenia, diarrea, insuficiencia cardíaca, arritmias, entre otros) 4,5,6.

Basados en algunos modelos animales, se ha propuesto que los IECA y los ARAII, aumentan la expresión de la ECA2 en los diferentes tejidos9,10. Sin embargo, esta hipótesis se ha puesto a prueba recientemente en ensayos experimentales en humanos sin encontrar que exista un incremento en el número de receptores ECA2 tras el uso de estos fármacos11.

Bajo estas premisas, se planteó que aquellos pacientes de edad avanzada con HTA, DM, EAC u otras cardiopatías que estuviesen en tratamiento con IECA o ARAII, debido a su potencial aumento en la expresión de ECA2, podrían tener un mayor riesgo de complicaciones y mayor tasa de mortalidad. Es por ello, que algunos autores sugirieron la suspensión de estos fármacos en este grupo de pacientes12,13.

Al analizar de forma crítica y detallada los reportes de casos en los cuales se basan estos estudios, observamos que no se han realizado ajustes de estas comorbilidades en función a la edad de los pacientes, sabiendo que a medida que avanzamos en edad la prevalencia de HTA y comorbilidades cardiovasculares aumenta, por lo que inferir que la HTA aumenta por si sola la mortalidad es sin duda una afirmación errada. Adicionalmente, en esos reportes de casos tampoco fue descrito si los pacientes se encontraban controlados, si usaban o no estos fármacos y tampoco se hizo comparaciones de grupos entre pacientes que tomaran IECAS o ARAII con un grupo control que no tomara dichos fármacos para evaluar y comparar la mortalidad y las complicaciones entre ambos grupos.

De todo lo antes expuesto, queda claro que tratamos con un tema que se encuentra en constante desarrollo y bajo exhaustiva investigación, sobre el cual siguen existiendo muchas dudas e interrogantes por esclarecer. En vista de la falta de evidencia sólida hasta la fecha que demuestre que estos grupos farmacológicos realmente aumentan la tasa de complicaciones y la mortalidad, nos sumamos como institución a las sugerencias emitidas por algunas sociedades científicas relacionadas al ámbito cardiovascular (Tabla 1), sobre la no suspensión de la terapia médica actual con los IECA o ARAII, ni la sustitución de estos fármacos, a menos que el médico tratante por otras razones lo considere pertinente. Por el contrario, consideramos que su suspensión podría ser perjudicial en particular en aquellos pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.

07 TABLA 1 JUAREZ J

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.

  • Wit E, Van Doremalen N, Falzarano D, Munster V. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nature Reviews Microbiology 2016;14:523-534.
  • Organización Mundial Para la Salud, foro de Preguntas y Respuestas en Línea (2019). Coronavirus causante del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio MERS-CoV. Disponible en: https://www.who.int/features/qa/mers-cov/es/ (consulta 21/03/2020).
  • Guan W, Ni Z, Liang w, Ou C, He J, Liu L. et al Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The New England Journal of Medicine. 2020;382:1708-1720
  • Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. et al (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet 2020;395: 497-506.
  • Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J. et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323:1061-1069.
  • Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor.  Cell Journal. 2020;181:271-280.
  • Sparks, M., Hiremath, S., et al (2020). The Coronavirus Conundrum: ACE2 and Hypertension Edition. Boletín del Club de la revista de nefrología. Disponible en: http://www.nephjc.com/news/covidace2 (consulta 20/03/2020).
  • Ferrario C, Jessup J, Chappell M, Averill D, Brosnihan B, Tallant A. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockers on Cardiac Angiotensin-Converting Enzyme 2. Circulation 2005;111:2605-2610.
  • Soler M, Ye M, Wysocki J, Josette W, Lloveras J, Batlle D.  Localization of ACE2 in the Renal Vasculature: Amplification by Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade Using Telmisartan.  Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
  • Tomos W, Kalman J, Patel S, Mearns M, Velkoska E, Burrell L. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. European Society of Cardiology  Europace. 2017,19:1280–1287.
  • Fang L, Karakiulakis G, Roth M.  Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020;4:e21.
  • Esler M, Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic?. Journal of Hypertension, 2020;38:781-782.

RESUMEN

Los pacientes con angina e isquemia miocárdica evidenciada en pruebas no invasivas y angiografía coronaria con coronarias no obstructivas, inicialmente conocidos como síndrome X cardiaco, son actualmente definidos como INOCA del inglés Ischemia and nonobstructive coronary arteries (isquemia y arterias coronarias no obstruidas). La INOCA es más frecuente en la mujer y en los últimos años ha adquirido gran importancia por el aumento de su prevalencia que según diferentes autores se encuentra entre 40 a 59%, con alto impacto epidemiológico. Este síndrome se caracteriza por ser heterogéneo en su manifestación y por sus mecanismos fisiopatológicos que lo causan. Esto presenta un reto diagnóstico para el médico ya que para su manejo adecuado debe diferenciar entre la angina microvascular, la angina vasoespastica, la angina mixta y el síndrome del corazón sensible. Presentamos una revisión descriptiva con aspectos prácticos del abordaje terapéutico actual de los pacientes con el síndrome INOCA basado en la experiencia de los grupos que se han dedicado al estudio de esta entidad en la última década y en las evidencias que apoyan las diferentes modalidades terapéuticas.

Palabras clave

Síndrome X cardiaco, INOCA, disfunción microvascular coronaria, angina microvascular, angina vasoespastica.

 

SUMMARY

Patients with angina and myocardial ischemia shown by noninvasive tests with coronary angiography and no obstructive coronary arteries, initially known as cardiac syndrome X its now define as ischemia and no obstructive coronary arteries: INOCA. This entityoccurs more frequent in women and its prevalence according to different authorshad recently increased between 40 to 59 % with a high epidemiologic impact. It is a heterogeneous syndrome characterized by different pathophysiologic mechanism. This presents a diagnostic challenge for thephysician, becausefor a proper management he must differentiate between microvascular angina, vasospastic angina, mixt angina and the sensible heart syndrome. We present a descriptive review with practical aspects of current therapeutic approach of INOCA patients based in the last decade experience of investigators dedicated to the study of this disorder and the evidence that support the different therapeutic modalities.

Keywords

Cardiac syndrome X, INOCA, coronary microvascular dysfunction, microvascular angina, vasospastic angina.

Introducción

Los pacientes con angina de pecho y signos objetivos de isquemia miocárdica con coronarias sin lesiones obstructivas fueron inicialmente catalogados como síndrome X cardiaco (SXC)a partir de la publicación de 1973 por Arbogast et al,(1)desde entonces esta entidad ha sido estudiada y en los últimos años ha adquirido gran importancia por el aumento de su prevalencia llegando está a ser en algunos estudios entre 40 a 59%,  lo cual implica un importante impacto epidemiológico(2,3). Se caracteriza por ser más frecuentemente en las mujeres de 2 a 3 veces más que en el hombre con comportamiento clínico y terapéutico heterogéneo, esto debido a los múltiples mecanismos fisiopatológicos posibles que pueden ocasionar dicha entidad(4,5,6). El termino sugerido por algunos autores y más recientemente utilizado para referirse al SXC es el de Isquemia miocárdica con Coronarias No Obstruidas: ICNO, (INOCA: del inglés, ischemia and no obstructed coronary arteries) y se le viene dando más importancia como mecanismo causal a la disfunción coronaria microvascular (DMV), ya que en un 50 a 60 % de los casos se ha demostrado el compromiso de la microcirculación y desde el punto de vista clínico es conocida como angina microvascular (AMV)(7,8).Inicialmente el pronóstico del SXC (INOCA) se consideraba relativamente benigno, actualmente esto ha cambiado ya que estudios en los últimos años han demostrado ser similar a la enfermedad arterial coronaria obstructiva, presentando angina recurrente, la necesidad de nuevas hospitalizaciones y de repetir nuevas angiografías coronarias, aumentando la morbilidad, disminuyendo así el nivel de calidad de vida y aumentando los costos de salud pública(9,10). A pesar de nuevos avances en el entendimiento del síndrome INOCA, actualmente no existen pautas de tratamiento basadas en evidencia para el manejo de estos pacientes.

Esta es una revisión descriptiva con aspectos prácticos del abordaje terapéutico actual de los pacientes con el síndrome INOCA basado en la experiencia de los grupos que se han dedicado al estudio de esta entidad en la última década y en las evidencias que apoyan las diferentes modalidades terapéuticas.

 

 Método:

Se trata de una revisión sistemática descriptiva.  La búsqueda de la literatura se realizó con: Pubmed, Medline, Google Scholary Scielo, se utilizó literatura en inglés y español y filtrada para tratamiento a los últimos 15 años.  Se utilizaron los términos MeSH: “síndrome X cardiaco” (SXC), “INOCA”: (ischemia and no obstructive coronary arteries), “angina microvascular” (AMV), “disfunción coronaria microvascular” (DMV), “angina vaso espática”, “angina con coronarias normales” enlazados con “tratamiento”, “terapéutica” y “manejo”. Se encontraron para SXC: 661 publicaciones, para DMV: 718, para AMV: 646, para INOCA: 6, angina vaso espástica: 170 y angina con coronarias normales: 67, se descartaron las que coincidían entre los mismos términos y las duplicadas en los diferentes buscadores quedando 412 en total, de estas se seleccionaron todas las revisiones y los estudios específicos de tratamiento relativos al tema quedando 225 referencias y para la elaboración del manuscrito se seleccionaron 49 respetando las normativas de publicación. Es de notar que a pesar del reciente cambio de la terminología de este síndrome la mayoría de la literatura relacionada al tratamiento tiene más de 5  años y se encuentra con el término de síndrome X cardiaco.

Enfoque diagnóstico

Ante la presencia de un paciente con angina de pecho inducida por esfuerzos, alteraciones en el electrocardiograma basal sugestivos de isquemia miocárdica y/o documentada con estudios funcionales o de imágenes (prueba de esfuerzo, ecocardiograma stress, cintilografía radioisotópica) con una angiografía coronaria de aspecto normal, sin lesiones obstructivas, el paciente se define como síndrome INOCA (SXC) o enfermedad arterial coronaria no obstructiva. Esta entidad representa un reto diagnóstico y terapéutico para el cardiólogo clínico por su comportamiento heterogéneo, debido a las múltiples hipótesis de su mecanismo fisiopatológico causal, por lo que de acuerdo a diferentes investigadores dedicados al estudio de este desorden han desarrollado el siguiente algoritmo diagnóstico, con la finalidad de descartar enfermedad arterial coronaria aterosclerótica oculta, angina vaso espástica de coronarias epicardicas (con el test de provocación de vasoconstricción con acetilcolina) o enfermedad de la microcirculación miocárdica, que se detecta con la reserva global de flujo coronario RFC (CFR: coronary flow reserve) con test de adenosina evaluada vía intracoronaria con guía de medición de flujos o por vía no invasiva con tomografía de emisión de positrones (PET) o con resonancia magnética cardiaca, (11,12,13,14),ver Figura 1.

Antes de iniciar dicho algoritmo, se sugiere reevaluar nuevamente con detalle por el cardiólogo intervencionista la angiografía coronaria en búsqueda de algunas lesiones obstructivas que pudieran quedar ocultas mejor expuestos en el estudio de Scwartz et al. (15).Casi todos los pacientes, cerca de un 80 % con INOCA estudiados con ultrasonido intracoronario en el estudio WISE tienen algún grado de aterosclerosis coronaria, estos hallazgos sugieren que quizás la aterosclerosis sea el principal responsable de este síndrome(7,8,16).  Es importante resaltar que desde el punto de vista pronostico ya en los pacientes con coronarias con irregularidades o con estenosis leves existe un incremento de la mortalidad cardiovascular al seguimiento de 5 años y en aquellos con angiografías normales hay un incremento de eventos pero no de la mortalidad (7,10,16).

Existe la hipótesis de la etiología no isquémica que afecta a un subgrupo de estos pacientes en los cuales estaría presente un trastorno en la percepción del dolor miocárdico debido a alteraciones de las señales aferentes espino-talamico-corticales que llegan al lóbulo temporal mediada por un acumulo anormal de la adenosina en la placa sináptica a nivel miocárdico y de la medula espinal conocida como la hipótesis nociceptiva ó síndrome del corazón sensible. Para esta condición existen evaluaciones especificas a nivel experimental pero no existe actualmente un protocolo clínico estandarizado de evaluación(17,18,19).

06 Figura1 Löpez M

Terapéutica

Hasta ahora las estrategias del manejo del síndrome  INOCA no se basan en pautas o guías de tratamiento, ya que no existe suficiente evidencia para su elaboración. El objetivo fundamental del tratamiento es el control de los síntomas (angina, disnea y cansancio como equivalente isquémico) para mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida. El otro objetivo principal es el aumento de la sobrevida libre de eventos cardiovasculares, siendo estos los desenlaces cardiovasculares mayores tales como angina recurrente, infarto del miocardio, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, la necesidad de repetir angiografía coronaria y la muerte de causa cardiovascular(11,20).

Las recomendaciones terapéuticas se basan en el abordaje de los múltiples mecanismos fisiopatológicos involucrados, lo que hace de esta una condición heterogénea en su presentación clínica, evolución y pronostico, (21,19).  Inicialmente en la mayoría de los casos cuando el protocolo de evaluación propuesto en la figura 1 no se ha completado (ya sea por razones logísticas: el centro no cuenta con las pruebas y/o equipos adicionales o por costos) y no se ha descartado si la causa de la angina es vaso espástica, (evaluada con prueba de acetilcolina en la sala de hemodinámica)o si la angina es microvascular (midiendo la CFR con resonancia magnética cardiaca o PET con el test de adenosina), entonces se mantiene el diagnóstico de síndrome INOCA o enfermedad arterial coronaria no obstructiva (SXC) y se inicia el tratamiento farmacológico en forma empírica considerando los mecanismos fisiopatológicos más prevalentes y una vez se defina más específicamente el diagnóstico con los demás estudios ancilares se ajusta la medicación(11,12). Para este abordaje terapéutico farmacológico inicial debe tomarse en cuenta la etiología aterogénica e inflamatoria vascular, comenzando en forma empírica el abordaje terapéutico antiaterogénico, seguido del manejo de los síntomas con terapia anti-isquémica y si necesario manejo del posible trastorno nociceptivo.

Es importante resaltar que la primera línea de tratamiento es el abordaje de los factores de riesgo cardiovascular ya que produce beneficios independientemente de los mecanismos causales debido a que tienen como factor común el aumento del stress oxidativos que forma la parte inicial de la cascada inflamatoria vascular común en todos los mecanismos fisiopatológicos asociados a la INOCA. Debe incluir la modificación del estilo de vida promoviendo hábitos de vida saludable, el cese del tabaquismo, la reducción de peso, mantener una alimentación rica en vegetales, frutas, fibras y baja en grasas saturadas, el ejercicio aeróbico regular en la que la modulación adrenérgica juega un papel muy importante(22,23).

La evidencia actualmente existente de estudios terapéuticos en el SXC (INOCA) se caracteriza por ser de nivel bajo de acuerdo a la revisión sistemática recientemente publicada por Turgeon RD et al, de 333 estudios recopilados solo 11 % eran estudios aleatorizados y placebo controlados y estos a su vez contaban con muestras muy pequeñas, la mayoría menores de 300 pacientes, con población y diseño muy heterogéneo que no permitió realizar un meta-análisis(20). Las guías de la sociedad europea de cardiología (SEC) sobre el diagnóstico y manejo de la enfermedad arterial coronaria estable en 2014 por primera vez aborda el tema de la DMV y recomiendan el uso de estatinas, beta-bloqueadores y bloqueadores de canales de calcio en forma empírica en un inicio hasta establecer con mayor precisión el mecanismo fisiopatológico causal y ajustar la terapéutica acorde(22).En el pasado congreso europeo de cardiología de 2018 se discutió la creación de las nuevas guías de la SEC de enfermedad arterial coronaria estable, donde se sugirió el cambio de nomenclatura de enfermedad coronaria estable a síndrome coronario crónico, sustentado en los cambios fisiopatológicos dinámicos y sus diferentes formas de presentación clínica, dándole importancia a la DMV y su presentación clínica como paciente con sospecha de enfermedad arterial coronaria(24).

1.- Terapia anti-aterogénica y anti-inflamatoria vascular

Estatinas: Son inhibidoras de la hidroxi-metil-glutaril Co-A reductasa que disminuyen la producción de colesterol hepático, sus beneficios se explican por la reducción del LDL oxidado con efecto antiaterogénico y además en parte por sus metabolitos como los isoprenoides que le confieren efectos pleitrópicos, con reducción de proteína C reactiva de alta sensibilidad y de la fosfolipasa A2 que explican su efecto antiinflamatorio vascular, mejoría en la función endotelial, estabilización de plaquetas, reducción del factor tisular y del fibrinógeno, mejorando la DMV con dilatación de la microcirculación demostrada en estudios que evidencian aumento de la CFR(11,8). Se han realizado varios estudios con muestras pequeñas entre 40 a 68 pacientes con AMV con similar diseño donde se aleatorizan en 2 grupos de pacientes uno con estatina (pravastatina o simvastatina) y el otro con placebo recibiendo la medicación por 3 meses, la CFR mejoró en forma significativa en el grupo tratado comparada con el placebo, aumentando el tiempo de tolerancia al ejercicio y el tiempo de aparición de desnivel del segmento ST en el ECG de esfuerzo. En base a esto se recomienda  iniciar estatina en forma empírica y una vez demostrada si la causa es aterosclerótica o si es por angina microvascular debe mantenerse el tratamiento en forma continua(25).

IECAS y ARA-II: La reducción del tenor de la angiotensina II por el bloqueo a diferentes niveles del sistema renina-angiotensina-aldosterona conlleva a la disminución de la vasoconstricción y a la estabilización del endotelio vascular mejorando la DMV particularmente con los IECAS tisulares como el quinapril y el perindopril, estos han demostrado mejoría en la tolerancia al ejercicio y en los síntomas de angina. El estudio WISE de INOCA en mujeres que recibieron quinapril mostró mejoría dela CFR y de síntomas comparados con el grupo placebo(7,16). En un estudio en pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia ventricular izquierda que recibieron perindopril por 6 meses se demostró con PET que el flujo sanguíneo miocárdico y el CFR aumentaron significativamente contra el placebo y este efecto se mantuvo en el tiempo, sugiriendo remodelado arteriolar reverso(26).

Antiagregantes plaquetarios: La aspirina inhibidor de la ciclo oxigenasa, disminuye los niveles de tromboxano A2, produciendo así reducción de la activación plaquetaria, por lo tanto reducción de la aterotromobosis y de la microembolización de la placa aterosclerótica que afecta la microcirculación tanto por la carga de material embolizado como su efecto estimulante de la vasoconstricción microvascular. Se recomienda de acuerdo a la estrategia anti-aterotrombotica. La indicación es extrapolada de los estudios con enfermedad arterial coronaria obstructiva donde se ha demostrado reducción de la mortalidad y eventos cardiovasculares, ya que hasta ahora no existen estudios con muestras y diseño adecuado en el síndrome INOCA y se considera que su etiología mayoritariamente se debe a enfermedad arterial coronaria aterosclerótica no obstructiva(7).

 

2.- Terapia anti-isquémica

Bloqueo de receptores beta adrenérgico: Los beta-bloqueadores funcionan como antianginosos al reducir el efecto adrenérgico que disminuye, la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la contractilidad cardiaca y por consiguiente el consumo miocárdico de oxígeno. Estos en varios estudios han demostrado mejoría de síntomas, la capacidad funcional, la aparición de signos de isquemia en el ECG de esfuerzo y la tolerancia al ejercicio en el 75 % de los pacientes con SXC(8,11,17,27).

Se recomiendan particularmente los cardioselectivos para evitar un bloqueo Beta 2 e inducir o empeorar el vasoespasmo y preferiblemente los betabloqueantes con bloqueo alfa1 tipo carvedilol o los cardioselectivos con efecto liberador de óxido nítrico como el nebivolol, por su efecto vasodilatador(7,28). En el estudio CorMicapor protocolo se usó como primera línea de tratamiento en los pacientes donde se demostró angina microvascular el uso de carvedilol y en los pacientes donde se demostró angina vasoespástica no se utilizó betabloqueante sino calcioantagonistas(29).

Nitratos: Proveen una fuente exógena de óxido nítrico vasodilatador. Al entrar en la pared vascular  liberan mayor cantidad de óxidonítrico el cual estimula en la membrana celular de las células musculares de la media la guanil-ciclasa para producir guanosil-monofosfato cíclico (GMP cíclico) que por señalización intracelular disminuyen el aporte de calcio a las miofibrillas generando relajación y vasodilatación vascular. En la angina vasoespástica (por vasoespasmomiocárdico)es indicación formal  los nitratos de acción prolongada como preventivo de episodios de angina(30). En los casos de AMV por disfunción microvascular estos no han dado buenos resultados y no se recomiendan. De acuerdo a la experiencia publicada por otros autores en casos seleccionados de pacientes con AMV el uso de nitratos de acción corta y no los de acción prolongada, sehan obtenido buenos resultados con mejoría de síntomas pre-tratados con betabloqueantes y bloqueadores de los receptores de los canales de calcio(31).

Bloqueadores de los canales de calcio (BCC): Los BCC convencionalmente actúan en los canales de calcio tipo L o de apertura prolongada (Long lastingopening) al reducirla disponibilidad de calcio intracelular en el mecanismo contráctil de las miofibrillas produce un efecto de relajación del musculo liso vascular y vasodilatación(30), particularmente útil en la angina vasoespástica y también en la AMV. Cannon et al evaluaron el efecto de la nifedipina, verapamil y placebo en un estudio de pacientes con AMV aleatorizado, doble ciego y placebo controlado, los pacientes fueron tratados por 1 mes con cada droga y placebo, los parámetros de la prueba de esfuerzo y la angina mejoraron con cualquiera de las dos drogas, no así con el placebo(17). Otros estudios han demostrado beneficios en cuanto a la mejoría de síntomas en angina por DMV con nisoldipina y con diltiazem. Los BCC constituyen una indicación formal en el tratamiento de la angina microvascular, sin embargo algunos pacientes paradójicamente pueden presentar empeoramiento de la angina con los BCC requiriendo su retirada(25).

Nicorandil: Es un vasodilatador que contiene dos moléculas que le confiere doble mecanismo de acción: activa los canales de potasio produciendo una relajación de la musculatura lisa vascular arterial  y miocárdica y un efecto  similar al nitrato al aumentar los niveles intracelulares del GMP cíclico, produciendo un efecto balanceado en la reducción tanto de la postcarga como de la precarga, los estudios han demostrado efecto vasodilatador antianginoso con el uso prolongado hasta por un año sin efecto de tolerancia(32). En un estudio placebo controlado de cross-over con 13 pacientes con angina microvascular, se demostró que el nicorandil al cabo de 2 semanas utilizando 5 mg dos veces al día mejora los síntomas prolongando significativamente el tiempo de ejercicio libre de síntomas y el tiempo de aparición de infradesnivel de más de 1 mm en el ECG de esfuerzo. Este fármaco se ha utilizado frecuentemente en pacientes con SXC con angina refractaria siendo efectivo en la reducción de síntomas (25,33).

Ranolazina: La ranolazina actúa inhibiendo las corrientes tardías de entrada de sodio, reduciendo la actividad de los canales de calcio dependientes de sodio, esto reduce los niveles de calcio intracelular en el cardiomiocito durante la isquemia, mejorando la función diastólica. Este fármaco representa una opción útil en el tratamiento de los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable por EACO que no mejoran con beta-bloqueantes sumado a los nitratos. Los estudios con ranolazina en el síndrome X cardiaco por DMV han demostrado resultados mixtos, mostrando en algunos beneficios en reducción de síntomas, mejoría en los índices de perfusión miocárdica y en los cuestionarios de calidad de vida(11), sin reducción de eventos cardiovasculares mayores, mientras que en otros estudios demuestran resultados negativos en estos parámetros, dando resultados contrapuestos. Sugiriendo que esta alternativa sería de segunda opción en los pacientes con angina microvascular(34).

L- Arginina: Como suplemento nutricional  mejora la disfunción endotelial, al ser este precursor del óxido nítrico. Bellamy MF et al, en un estudio en pacientes con SXC usando el modelo de disfunción endotelial de la arteria braquial mediado por flujo demostró que el suplemento con L-arginina al cabo de 1 mes produjo reversión de la disfunción endotelial con mejoría en la dilatación vascular(35).  Dos estudios han demostrado aumento de la CFR con infusión endovenosa de L-Arginina. Lerman et al encontraron que después de 6 meses de suplementación oral con L-Arginina en pacientes con INOCA hubo reducción de síntomas, reducción de niveles de endotelina y aumento del flujo sanguíneo coronario, sin embargo no hubo mejoría en la CFR(7,20).

Sildenafil: Inhibidor de la fosfodiesterasa 5, al inhibir esta enzima que degrada el GMP cíclico de la célula muscular lisa vascular este aumenta generando vasodilatación, predominantemente en la micro circulación. En un sub estudio del ensayo WISE en 23 mujeres con INOCA a las cuales se le administro sildenafil 100 mg , evaluadas con guía doppler intracoronaria se demostró mejoría aguda de la CFR(36).Halcox JP et al han demostrado mejoría de la disfunción endotelial con sildenafil en pacientes con enfermedad arterial coronaria (37). Estos estudios nos sirven como generador de hipótesis para seguir investigando con esta familia de fármacos el tratamiento de la DMV en la INOCA. Puede ser una alternativa cuando el paciente no responde a la terapia anti-isquemica convencional. 

3.- Terapia nociceptiva

Aminofilina (Xantinas): Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III y IV,  a su vez inhibidor no selectivo de los receptores A2A de la adenosina en las fibras nerviosas cardiacas  aferentes, responsables de la mediación de dolor visceral con efecto favorable en la nocicepción. Varios estudios han demostrado beneficios en pruebas de esfuerzos en cuanto a mejoría de síntomas pero no en las alteraciones del ECG y en la función ventricular en pacientes refractarios a otros fármacos, otros estudios fallaron en reproducir los efectos beneficiosos, por lo que su indicación es cuestionada, requiriendo evaluación ulterior(38,39,40).

Imipramina: Antidepresivo tricíclico cuyo mecanismo de acción involucra la modulación de la recaptación de norepinefrina en la membrana presinaptica y su acción anticolinérgica con efecto analgésico y antineuritico visceral. Tomando en cuenta la hipótesis nociceptiva y del corazón sensible se ha utilizado esta opción terapéutica. Los estudios con este fármaco han demostrado reducción de los episodios e intensidad de angina, pero no los resultados de calidad de vida, probablemente por sus efectos secundarios que en muchos casos obliga a la suspensión de la medicación(41). Existen estudios que muestran la asociación de desórdenes de ansiedad y pánico con la angina microvascular(42).Un área abierta a la investigación sería el uso de medicación antidepresiva con efecto antineurítico de nueva generación y el uso de reguladores del humor con menores efectos adversos tanto en la población de pacientes con angina microvascular refractaria como en aquellos con angina de causas no isquémica por trastornos de la nocicepción o corazón sensible. (Ver figura 2).

 06 Figura2 López M

4.- Terapia hormonal sustitutiva: Su uso sigue siendo controversial, ya que estudios no han demostrado beneficios contundentes(7,16). Existen otros autores que afirman que el déficit estrogénico se asocia a disfunción endotelial(43)y han observado una mejoría de la función endotelial tras la terapia hormonal sustitutiva en mujeres con síndrome cardiaco X(44). Debido a lo contradictorio del resultado de los estudios y por el aumento del riesgo de tromboembolismo el tratamiento con estrógenos generalmente no es recomendado, solo debe ser considerado en las mujeres postmenopáusicas con severos síntomas de climaterio y angina que no mejoran con los otros medicamentos con mayor evidencia y su indicación debe hacerse en evaluación conjunta con el ginecólogo (20,25).

5.- Misceláneas.

En la revisión sistemática donde solo incluyeron estudios aleatorizados realizada por Turgeon RD et al,  la trimetazidina, la ivabradina y la metformina no mostraron beneficios en cuanto a reducción de síntomas y cambios en el ECG de esfuerzo en los pacientes con INOCA, por lo que no se recomienda su uso(20).

6.- Nuevos fármacos en estudio

Antrasentan: Bloqueador del receptor tipo A de la endotelina-1 (45). Se han realizado estudios en fase I, en pacientes con AMV que mostraron beneficios en términos de aumento de flujo coronario con la prueba de acetilcolina, por el momento la experiencia con estos fármacos es limitada por su elevado costo(7,25).

Fasudil: Inhibidor de la Rho-Kinasa, que es una vía intracelular que produce relajación del musculo liso vascular independiente del endotelio. Estudios realizado por Fukumoto et al, con inyección intracoronaria de 300 mg de Fasudil en pacientes con DMV, mostraron reducción de la producción de marcadores metabólicos de isquemia como el lactato medido en seno coronario posterior a taquicardia inducida con marcapaso, reducción de angina y mejoría en los parámetros de ECG cuando comparado con placebo (7,25). El uso de este fármaco sigue en fase experimental en los pacientes con angina microvascular no dependiente de la disfunción endotelial.

7.- Terapia no farmacológica

Esta incluye la estimulación eléctrica de la medula espinal (EEME) y la contra-pulsación neumática externa en miembros inferiores. Estas terapia son  orientadas a los muy escasos pacientes con angina refractaria a los medicamentos y que tienen limitación en la calidad de vida. La escasa evidencia con la EEME en los pacientes refractarios a medicación han mostrado beneficio con la normalización de la percepción anormal del dolor(46,47). La contra pulsación externa en miembros inferiores ha demostrado mejoría de la angina en pequeñas serie de casos(48). Se requiere más datos con estudios de mayor nivel para definir mejor el rol de estas estrategias terapéuticas(49). Su uso desde el punto de vista clínico es de difícil implementación por la no disponibilidad de estos dispositivos en la mayoría de los centros.

Conclusión

La determinación precisa del mecanismo fisiopatológico de la INOCA(síndrome X cardiaco) es complejo, requiere de estudios especializados no siempre disponibles (como el uso de las pruebas de provocación de vasoconstricción en la sala de hemodinámica o la determinación de la RFC con resonancia magnética cardiaca) y de alto costo, por lo que inicialmente el tratamiento de esta entidad debe ser empírico, tomando en cuenta los posibles mecanismos más prevalentes según el perfil del paciente, ajustando la medicación de acuerdo a la respuesta del paciente y/oa la posibilidad de poder determinar la causa especifica ya sea isquemia miocárdica por disfunción microvascular, isquemia por angina vasoespastica o angina de etiología no isquémica o síndrome del corazón sensible, figuras 2 y 3.

06 Figura3 López M

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.

  1. Arbogast R, Bourassa MG. Myocardial function during atrial pacing in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms: Comparison with patients having significant coronary artery diasease. The American Journal of Cardiology. 1973;32:257–263.
  1. Patel MR, Peterson ED, Dai D, Brennan JM, Redberg R, Anderson V, et al. Low Diagnostic Yield of Elective Coronary Angiography. N Engl J Med [Internet]. 2010;362:886–895.
  1. Marinescu M, Löffler AI,Ouellete M, Smith L, Kramer C, Bourque JM, et al. Coronary Microvascular Dysfunction, Microvascular Angina, and Strategies. 2015;18:1–7.
  1. Pepine CJ, Ferdinand KC, Shaw LJ, Light-McGroary KA, Shah RU, Gulati M, et al. Emergence of Nonobstructive Coronary Artery Disease. A Woman's Problem and Need fir Change in Definition on Angiography. Journal of the American Collage of Cardiology. 2015;66:1918–1933.
  1. Reis SE, Holubkov R, Smith AJC, Kelsey SF, Sharaf BL, Reichek N, et al. Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease: Results from the NHLBI WISE study. American Heart Journal. 2001;141:735–741.
  1. López-hidalgo M, Cornejo C, Eblen-Zajjur A. 11/4/2018. Rev Fed Arg Cardiol. 2018;47:10–5.
  1. Merz C, Pepine C, Walsh M, Fleg J, Camici P, Chilian W, et al. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): Developing Evidence-Based Therapies and Research Agenda for the Next Decade. Circulation. 2017;135:1075–1092.
  1. Pepine CJ, Walsh MN, Fleg JL. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery. Developing evidence-based therapies and research agenda for the next decade. STATE OF THE ART. Circulation. 2017;135:1075–92.
  1. Herscovici R, Sedlak T, Wei J, Pepine CJ, Handberg E, Bairey Merz CN. Ischemia and no obstructive coronary Artery Disease (INOCA): What Is the Risk? Journal of the American Heart Association. 2018;7:1–11.
  1. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eurpean Heart Journal. 2012;33:734–744.
  1. Titterington JS, Hung OY, Wenger NK. Microvascular angina: An update on diagnosis and treatment. Future Medicine. 2015;11:229–242.
  1. Indorkar R, Kwong RY, Romano S, White BE, Chia RC, Trybula M, et al. Global Coronary Flow Reserve Measured During Stress Cardiac Magnetic Resonance Imaging Is an Independent Predictor of Adverse Cardiovascular Events. JACC Cardiovascular Imaging. 2019;12:1686–1695.
  1. Liu A, Wijesurendra RS, Liu JM, Greiser A, Jerosch-Herold M, Forfar JC, et al. Gadolinium-Free Cardiac MR Stress T1-Mapping to Distinguish Epicardial From Microvascular Coronary Disease. Jorunal of The American College of Cradiology. 2018;71:957–968.
  1. Camici PG, D’Amati G, Rimoldi O. Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Natature Reviews Cardiology. 2015;12:48–62.
  1. Schwartz L, Bourassa MG. Functional Chest Pian of Presumed Esophageal Origin-Reply. Archive Internal Medicine.2001;161:1825-1833
  1. Gulati M, Shaw LJ, Bairey Merz CN. Myocardial Ischemia in Women: Lessons from the NHLBI WISE study. Clinical Cardiology. 2012;35:141–148.
  1. Cannon RO. Microvascular Angina and the Continuing Dilemma of Chest Pain With Normal Coronary Angiograms. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54:877–885.
  1. Rosen SD, Paulesu E, Wise RJS, Camici PG. Central neural contribution to the perception of chest pain in cardiac syndrome X. Heart. 2002;87:513–519
  2. Parsyan A, Pilote L. Cardiac Syndrome X: Mystery Continues. Canadial Journal Cardiology. 2012 Mar;28:S3–S6.
  1. Turgeon R, Pearson G, Graham M. Pharmacologic Treatment of Patients With Myocardial Ischemia With No Obstructive Coronary Artery Disease. The American Journal of Cardiology. 2018;121:888–895.
  1. Radico F, Zimarino M, Fulgenzi F, Ricci F, Di Nicola M, Jespersen L, et al. Determinants of long-term clinical outcomes in patients with angina but without obstructive coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. European Heart Jorunal . 2018;29:2135-2146.
  1. Crea F, Camici PG. Coronary microvascular dysfunction: an update. European Heart Journal. 2014;35:1101–1011.
  1. Ford TJ, Berry C. How to Diagnose and Manage Angina Without Obstructive Coronary Artery Disease : Lessons from the British Heart Foundation CorMicA Trial. Interventional Cardiology Review. 2019;14:76–82.
  1. Wijns W, Knuuti J. 2019 ESC Guidelines on the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology. 2019;41:407-477.
  1. Ong P, Athanasiadis A, Sechtem U. Pharmacotherapy for coronary microvascular dysfunction. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy. 2015;1:65–71.
  1. Neglia D, Fommei E, Varela-Carver A, Mancini M, Ghione S, Lombardi M, et al. Perindopril and indapamide reverse coronary microvascular remodelling and improve flow in arterial hypertension. Journal of Hypertens. 2011;29:364–372.
  1. Agrawal S, Mehta PK, Bairey Merz CN. Cardiac Syndrome X : Update. Heart Failure Clinics. 2016;12:141–156.
  1. Erdamar H, Sen N, Tavil Y, Yazici HU, Turfan M, Poyraz F, et al. The effect of nebivolol treatment on oxidative stress and antioxidant status in patients with cardiac syndrome-X. Coronary Artery Disease. 2009;20:238–244.
  1. Ford TJ, Corcoran D, Oldroyd KG, McEntegart M, Rocchiccioli P, Watkins S, et al. Rationale and design of the British Heart Foundation (BHF) Coronary Microvascular Angina (CorMicA) stratified medicine clinical trial. American Heart Journal. 2018;201:86–94.
  1. Opie L. Calcium Channel Blockers. In: Opie L, Gersh BJ, editors. Drugs for the Heart. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Inc; 2013. p. 38–92.
  1. Russo G, Di Franco A, Lamendola P, Tarzia P, Nerla R, Stazi A, et al. Lack of Effect of Nitrates on Exercise Stress Test Results in Patients with Microvascular Angina. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2013;27:229–234.
  1. Kukovetz W, Holzman S, Poch G. Molecular mechanism of action of nicorandil.Europe PMC. 1992;20:S1–S7.
  1. Chen C, Wei J, AlBadri A, Zarrini P, Bairey Merz CN. Coronary Microvascular Dysfunction: Epidemiology, Pathogenesis, Prognosis, Diagnosis, Risk Factors and Therapy. Circulation Journal. 2017;81:3–11.
  1. Merz CNB, Handberg EM, Shufelt CL, Mehta PK, Minissian MB, Wei J, et al. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): Impact on angina and myocardial perfusion reserve. European Heart Journal. 2016;37:1504–1513.
  1. Bellamy M, Goodfellow J, Tweddel AC, Dunstan FDJ, Lewis MJ, Henderson AH. Syndrome X and endothelial dysfunction. Cardiovascular Research. 1998;40:410–417.
  1. Denardo SJ, Wen X, Handberg EM, Bairey Merz CN, Sopko GS, Cooper-Dehoff RM, et al. Effect of phosphodiesterase type 5 inhibition on microvascular coronary dysfunction in women: A women’s ischemia syndrome evaluation (wise) ancillary study. Clinical Cardiology. 2011;34:483–487.
  1. Halcox JPJ, Nour KRA, Zalos G, Mincemoyer R, Waclawiw MA, Rivera CE, et al. The Effect of Sildenafil on Human Vascular Function , Platelet Activation , and Myocardial Ischemia. Journal of The American College of Cardiology. 2002;40:1232–1240.
  1. Elliott PM, Krzyzowska-dickinson K, Calvino R, Hann C. Effect of oral aminophylline in patients whit angina and normal coronay arteriograms (cardiac symdrome X). Heart. 1997;1:523–526.
  1. Yoshio H, Shimizu M, Kita Y, Ino I, Kaku B, Taki J, et al. Effects of Short-Term Aminophylline Administration on Cardiac Functional Reserve in Patients With Syndrome X. JACC. 1995;25:1547–1551.
  1. Lanza GA, Parrinello R, Figliozzi S. Management of microvascular angina pectoris. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2014;14:31–40.
  1. Cox ID, Hann CM, Kaski JC. Low dose imipramine improves chest pain but not quality of life in patients with angina and normal coronary angiograms. European Heart Journal. 1998;19:250–254.
  1. Roy-Byrne PP, Schmidt P, Cannon RO, Diem H, Rubinow DR. Microvascular Angina and Panic Disorder. The International Journal of Psychiatry in Medicine. 1989;19:315–3225.
  1. Rosano GMC, Caixeta AM, Chierchia S, Arie S, Lopez-Hidalgo M, Pereira WI, et al. Short-term Anti-Ischemic Effect of 17β-Estradiol in Postmenopausal Women With Coronary Artery Disease. Circulation. 1997;96:2837–2841.
  1. Bellido CM, López JEA, Hernández P. Síndrome cardíaco X . Angina vasoespástica . Isquemia silente Keywords : Programa de Formacion Medica Continuada Acreditad. 2017;12:2174–2184.
  1. Vázquez-Rey E, Kaski JC. Cardiovascular syndrome X and Endothelial Dysfunction. Revista Española de Cardiologia. 2003;56:181–192.
  1. Sestito A, Lanza GA, Le Pera D, De Armas L, Sgueglia GA, Infusino F, et al. Spinal cord stimulation normalizes abnormal cortical pain processing in patients with cardiac syndrome X. Pain. 2008;13::82–89.
  1. Sgueglia GA, Sestito A, Spinelli A, Cioni B, Infusino F, Papacci F, et al. Long-term follow-up of patients with cardiac syndrome X treated by spinal cord stimulation. Heart. 2007;93:591–597.
  1. Kronhaus KD, Lawson WE. Enhanced external counterpulsation is an effective treatment for Syndrome X. International Journal of Cradiolgy. 2009;135:256-257.
  1. Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, Bittl JA, Byrne JG, Fletcher BJ, et al. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2014;130:1929–1949.
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