Anticoagulantes orales directos en la enfermedad tromboembólica venosa

Introducción:

El tromboembolismo venoso (TEV), se presenta clínicamente como trombosis venosa profunda (TVP) o como tromboembolismo pulmonar (TEP), es el tercer síndrome cardiovascular agudo más frecuente detrás del infarto de miocardio y el ictus1. En estudios epidemiológicos, la incidencia anual del TEP varía de 39 a 115 por 100.000 habitantes; y para la TVP, la incidencia varía de 53 a 162 por 100.000 habitantes (1).

Los datos de estudios de cohorte transversales muestran que la incidencia del TEV es casi ocho veces mayor en personas de 80 años o más que en personas en la quinta década de la vida. Al mismo tiempo, los estudios longitudinales han revelado una tendencia creciente en la incidencia anual del TEP (1).

El TEP puede causar unas 300.000 muertes por año en los Estados Unidos de América, considerándose entre las causas de mortalidad cardiovascular. En seis países de Europa con una población total de 454,4 millones, de habitantes más de 370.000 muertes se relacionaron con TEV en 2004, según se estimó con base en un modelo epidemiológico. De estos pacientes, el 34% murió de manera súbita o unas pocas horas después del evento agudo, antes de que la terapia pudiera iniciarse o surtir efecto; en 59% la muerte se debió a TEP agudo diagnosticado después de la muerte y solo el 7% de los pacientes que murieron precozmente fueron diagnosticados correctamente con TEP antes de la muerte (1).

Los análisis de tendencias temporales en las poblaciones europeas, asiáticas y norteamericanas sugieren que las tasas de mortalidad por TEP agudo pueden estar disminuyendo. El uso de mejores terapias e intervenciones más efectivas y probablemente una mayor adherencia a las guías, es probable que haya ejercido un efecto positivo significativo en el pronóstico del TEP en los últimos años. Sin embargo, también hay una tendencia al sobrediagnóstico de TEP en la era moderna y esto a su vez, podría conducir a una falsa caída en las tasas de mortalidad al inflar el denominador, es decir, el número total de casos de TEP (1).

La trombosis venosa profunda (TVP) es una enfermedad en la cual se forma un coágulo sanguíneo en una vena profunda de los miembros inferiores o la pelvis. Si no se trata el coágulo, este se puede desplazar en la sangre y bloquear las arterias en los pulmones. A esta afección potencialmente mortal se le llama TEP. Las probabilidades de presentar una TVP pueden aumentar si las personas tienen ciertos factores de riesgo (2). Estos incluyen trombosis anteriores, cirugías en la pelvis o en los miembros inferiores, períodos prolongados de inmovilidad (como viajes en avión o reposo prolongado en cama), cáncer, alta exposición a estrógenos (embarazo, anticonceptivos orales o tratamiento de reemplazo hormonal), traumatismos y trastornos sanguíneos como tombofilia (coagulación anormal de la sangre). Una TVP se diagnostica mediante la determinación de los factores de riesgo y la realización de una ecografía de las venas de los miembros inferiores. Si se confirma una TVP, los pacientes son tratados con un anticoagulante. Estos fármacos impiden que se formen coágulos adicionales. Hasta hace pocos años, los fármacos preferidos eran la heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), el fondaparinux y los antagonistas de la vitamina K (AVK). Sin embargo, estos fármacos tienen limitaciones. Se desarrollaron hace ya unos años, una nueva clase de anticoagulantes orales, conocidos como anticoagulantes orales directos (ACOD) que incluyen a los inhibidores directos de la trombina y a los inhibidores del factor Xactivado (Xa). Existen cinco razones para preferir a los ACOD, la administración por vía oral, efecto anticoagulante rápido, no ameritan monitorización de su efecto con pruebas de laboratorio, tienen pocas interacciones medicamentosas y no tienen interacción con los alimentos.

 

Anticoagulantes Orales Directos = ACOD

Los ACOD son moléculas pequeñas que inhiben directamente un factor de coagulación activado, que es la trombina para dabigatrán y el factor Xa para apixabán, edoxabán y rivaroxabán. Las características de los ACOD utilizados en el tratamiento del TEP agudo se resumen en la Tabla 1. Debido a su biodisponibilidad y farmacocinética predecibles, los ACOD se pueden administrar a dosis fijas sin un control de laboratorio de rutina. En comparación con los AVK, hay menos interacciones cuando los ACOD se administran concomitantemente con otros medicamentos. En los estudios fase 3 sobre TEV, las dosis de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán no se redujeron en pacientes con disfunción renal leve a moderada (tasa de filtración glomerular [TFG] entre 30 a 60 ml/min), mientras que edoxabán se administró a una dosis de 30 mg en estos pacientes. Los pacientes con TFG <25 ml/min fueron excluidos de los ensayos que probaron apixaban, mientras que los pacientes con TFG<30 ml/min fueron excluidos de los que investigaron dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán.

08 Tabla 1 AMARO J

Los ensayos fase 3 sobre el tratamiento del TEV agudo (ver Tabla 2) así como aquellos sobre el tratamiento extendido más allá de los primeros 3 a 6 meses (ver Tabla 3), demostraron la no inferioridad de los ACOD en comparación con la combinación de HBPM con AVK para la prevención de la recurrencia sintomática o letal del TEV, junto con tasas significativamente más bajas de hemorragias mayores. Los diferentes regímenes farmacológicos probados en estos ensayos se muestran en la Tabla 2. En un metanálisis, la incidencia del punto final primario de eficacia, el TEV recurrente, ocurrió en 241 de los 12.151 pacientes (2,0%) tratados con ACOD y en 273 de los 12.153 pacientes (2,2%) tratados con AVK [riesgo relativo (RR) 0,88; intervalo de confianza (IC) 95%: 0,74-1,05] (3).Tal como ocurrió con los estudios individuales, que se revisarán a continuación, el RR para el TEV recurrente no demostró una diferencia significativa entre las dos estrategias terapéuticas. Las hemorragias mayores se presentaron en 1,1% de los pacientes tratados con ACOD y en 1,7% de los pacientes tratados con AVK (RR 0,60; IC95%: 0,41-0,88). En comparación con los pacientes tratados con AVK, las hemorragias mayores en una zona corporal crítica ocurrieron con menos frecuencia en los pacientes tratados con ACOD (RR 0,38; IC95%: 0,23-0,62); y en particular, hubo una reducción significativa del sangrado intracraneal (RR 0,37; IC95%: 0,21-0,68) y del sangrado mortal (RR 0,36; IC95%: 0,15-0,87) con los ACOD en comparación con los AVK (3).

08 Tabla 2 AMARO J

08 Tabla 3 AMARO J

En la última guía 2019 de la Sociedad Europea de Cardiología sobre el manejo del TEP agudo (1), con respecto a la anticoagulación, el cambio más relevante en esta guía en comparación con la anterior, es la recomendación de usar los ACOD como primera elección, anteponiéndolos a otros anticoagulantes (I-A) excepto, en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa, durante el embarazo, la lactancia, cáncer gastrointestinal y en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Este cambio se basa en la publicación de varios estudios y metanálisis que confirman la misma eficacia y la reducción significativa de las hemorragias mayores, hemorragias intracraneales y hemorragias mortales (3).Otro cambio importante en esta guía (1) que involucra directamente a los ACOD, es con respecto a la anticoagulación extendida más allá de 3 a 6 meses del evento índice, en pacientes sin indicación formal de anticoagulación prolongada, en este sentido, la guía recomienda a los ACOD como primera elección (I-A)con las excepciones antes citadas. La anticoagulación prolongada más allá de tres meses está indicada en todo paciente con un TEP e indefinida para pacientes que presentan TEV recurrente (es decir, con al menos un episodio previo de TEP o TVP) no relacionado con un factor de riesgo transitorio mayor o reversible (1).

 

Rivaroxabán

La aprobación de rivaroxabán para el tratamiento de la TVP y del TEP se basa en los resultados de los estudios EINSTEIN-DVT (4) y EINSTEIN-PE (5); y la prevención secundaria extendida de TEV recurrente, se basa en los resultados de los estudios EINSTEIN-EXT (4) y EINSTEIN-CHOICE (6). Los estudios EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-EXTfueron publicados en un mismo artículo (4). En los ensayos EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE, se demostró que rivaroxaban (15 mg 2 veces al día [BID] durante 21 días, seguido de 20 mg 1 vez al día [OD] en adelante) es una alternativa efectiva y segura a la anticoagulación con enoxaparina por vía subcutánea (SC) seguida por warfarina para el tratamiento de la TVP y del TEP pulmonar. Estos resultados están respaldados por datos del mundo real aportados por estudios observacionales de no intervención de pacientes tratados con rivaroxabán en la práctica clínica habitual en todo el mundo (7,8,9). En los ensayos EINSTEIN-EXT (4) y EINSTEIN-CHOICE (6), el rivaroxabán fue superior al placebo y al ácido acetilsalicílico (ASA), respectivamente, para el tratamiento extendido del TEV; y según los resultados de EINSTEIN-CHOICE se puede elegir entre dos dosis de rivaroxabán (20 mg OD ó 10 mg OD) para la prevención extendida del TEV recurrente, según el riesgo de recurrencia y según el riesgo de sangrado.

El programa de desarrollo clínico EINSTEIN (10) ha establecido la eficacia y seguridad de rivaroxabán para el tratamiento del TEP y la TVP y, la prevención secundaria del TEV recurrente en una amplia gama de pacientes. El programa incluye cuatro ensayos de fase 3 en pacientes adultos (EINSTEIN-DVT (4), EINSTEIN-PE (5), EINSTEIN-EXT (4) y EINSTEIN-CHOICE (6)) y el estudio EINSTEIN-Jr (11) en pacientes en edad pediátrica. 

 

Rivaroxabán en el tratamiento del TEV agudo

El estudio EINSTEIN-DVT (4) es un ensayo abierto, aleatorizado de no inferioridad, que comparó rivaroxabán (15 mg BID durante 3 semanas seguido por 20 mg OD) con Enoxaparina SC seguida de un AVK, warfarina o acenocumarol, dosis titulada para alcanzar un INR (international normalized ratio = índice internacional normalizado) entre 2 y 3, durante 3meses (12% de los pacientes), 6 meses (63%) o 12 meses (25%) en 3.449 pacientes con TVP aguda sintomática. Fueron excluidos los pacientes con tasa de filtración glomerular (TFG) menor de 30 ml/min, hepatopatía clínicamente significativa, hemorragia activa o alto riesgo de hemorragias, hipertensión arterial no controlada o consumo de potentes inductores o inhibidores del citocromo P450. El tiempo en rango terapéutico (TRT) en los pacientes tratados con AVK fue del 58%. El 2,1% (36/1.731) de los pacientes tratados con rivaroxabán presentaron un evento de TEV recurrente sintomático frente al 3% (51/1.718) de los tratados con enoxaparina-AVK (p<0,001 para no inferioridad y p=0,08, para superioridad).La frecuencia de hemorragia mayor (0,8 y 1,2%,respectivamente) y de hemorragia no mayor clínicamente relevante(7,3 y 7%, respectivamente) fue similar en ambos grupos. No hubo diferencias en la mortalidad ni en la frecuencia de suspensión del tratamiento debida a efectos adversos. El beneficio clínico neto (definido como el compuesto de TEV recurrente sintomático y hemorragia mayor) fue de 2,9% en los pacientes tratados con rivaroxabán y de 4,2% en los que recibieron enoxaparina-AVK (p=0,03).

El estudio EINSTEIN-PE (5) también abierto, aleatorizado de no inferioridad, comparó rivaroxabán con enoxaparina-AVK en 4.832 pacientes con TEP agudo sintomático durante 3 meses (5% de los pacientes), 6 meses (57%) o 12 meses (38%). El TRT en los pacientes tratados con AVK fue de 63%. El 2,1% (50/2.419) de los pacientes tratados con rivaroxabán y el 1,8% (44/2.413) de los tratados con enoxaparina-AVK presentaron un evento de TEV recurrente sintomático (p=0,003 para no inferioridad y p=0,57 para superioridad). La frecuencia de hemorragia mayor fue significativamente menor en el grupo tratado con rivaroxabán (1,1% frente a 2,2%; p=0,003). La frecuencia de la hemorragia no mayor clínicamente relevante fue similar en ambos grupos (9,5% con rivaroxabán y 9,8% con enoxaparina-AVK). No hubo diferencias en la mortalidad ni en la frecuencia de suspensión del tratamiento debida a efectos adversos. El beneficio clínico neto (definido como el compuesto de TEV recurrente sintomático y hemorragia mayor) favoreció al rivaroxabán de manera no significativa (3,4% frente a 4%; p=0,28).

 

Rivaroxabán en la prevención secundaria extendida del TEV recurrente

En paralelo con el estudio EINSTEIN-DVT (4) se llevó a cabo el estudio EINSTEIN-EXT (4) un ensayo aleatorizado, doble ciego, de superioridad que comparó rivaroxabán (20 mg OD) con placebo durante 6 ó 12 meses adicionales en pacientes que habían completado de 6 a 12 meses de tratamiento para TEV. El punto final primario de eficacia para ambos estudios fue el TEV recurrente y el punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor o el no mayor clínicamente relevante en el estudio de tratamiento inicial y solo el sangrado mayor en este estudio de tratamiento extendido. El estudio EINSTEIN-EXT (4) analizó por intención de tratar a 1.196 pacientes con un evento de TEV (38% [454/1.196] con TEP y 62% [742/1.196] con TVP) que habían completado 6 ó 12 meses de tratamiento con rivaroxabán o un AVK. Eran pacientes en los que se consideraba igualmente adecuado continuar o suspender la anticoagulación tras el periodo inicial de tratamiento. La edad media fue 58 años y 58% fueron hombres. Los criterios de exclusión fueron los mismos que en el estudio EINSTEIN-DVT (4). El 1,3% de los pacientes tratados con rivaroxabán tuvieron una recurrencia sintomática fatal o no fatal de TEV sintomático frente a 7,1% de los que recibieron placebo (p< 0,001). La frecuencia de hemorragia mayor en los pacientes tratados con rivaroxabán fue de 0,7%frente a ninguno en el grupo placebo (p=0,11).Un 6% y un 1,2% respectivamente presentaron hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante (p< 0,001). La frecuencia de hemorragias clínicamente relevantes fue 5,4% en el grupo rivaroxabán y 1,2% en el grupo placebo. El beneficio clínico neto (definido como el compuesto de TEV recurrente sintomático y hemorragia mayor) favoreció al rivaroxabán2% frente a 7,1% en el grupo placebo (p= 0,03).

El estudio EINSTEIN-CHOICE6es un ensayo aleatorizado, doble ciego, que enroló 3.396 pacientes con TEV que habían completado 6 a 12 meses de anticoagulación, a recibir rivaroxabán (20 mg OD ó 10 mg OD) o aspirina 100 mg OD. Eran pacientes en los que se consideraba igualmente adecuado continuar o suspender la anticoagulación tras el periodo inicial de tratamiento. La edad media fue 58 años y el 55% fueron hombres. Aproximadamente 33% había tenido un TEP y en el 60% de los casos el evento tenía una causa aparente (también llamados eventos provocados). Se excluyeron a los pacientes con alto riesgo de hemorragias o con una TFG calculada menor a 30 ml/min. Los fármacos del estudio se administraron hasta por 12 meses. El punto final primario de eficacia fue el TEV recurrente sintomático fatal o no fatal y el punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor. Se incluyeron 3.365 pacientes en el análisis por intención de tratar (duración media del tratamiento, 351 días). El punto final primario de eficacia ocurrió en 1,5% (17/1.107) de los pacientes que recibieron rivaroxabán 20 mg y 1,2% (13/1.127) de los que recibieron rivaroxabán 10 mg, en comparación con 4,4% (50/1.131) de los pacientes que recibieron ASA (p<0,001 para ambas comparaciones). La incidencia de hemorragias mayores fue 0,5% en el grupo rivaroxaban 20 mg, 0,4% en el grupo rivaroxaban 10 mg y 0,3% en el grupo ASA (p>0,05, para ambas comparaciones); las hemorragias no mayores clínicamente relevantes fueron 2,7%, 2% y 1,8%, respectivamente (p>0,05, para ambas comparaciones). La incidencia de eventos adversos fue similar en los tres grupos. El número de pacientes que se necesitarían tratar durante un año con rivaroxabán en lugar de ASA para prevenir un episodio de TEV recurrente mortal o no mortal sin aumentar el riesgo de hemorragia fue 33 con rivaroxabán 20 mg y 30 con rivaroxabán 10 mg. En el análisis de subgrupos, la superioridad de rivaroxabán frente a ASA en la prevención de recurrencias de TEV se mantuvo tanto en los pacientes con TEV provocado como con en el TEV no provocado.

 

Dabigatrán

Con respecto al dabigatrán, los estudios RE-COVER (12) y RE-COVER-II (13) evaluaron la eficacia y la seguridad de este ACOD en el contexto del tratamiento del TEV agudo y los estudios RE-MEDY (14,16) y RE-SONATE (15,16) lo hicieron en el contexto dela prevención secundaria extendida del TEV recurrente.

 

Dabigatrán en el tratamiento del TEV agudo

El estudio RE-COVER (12) con un diseño aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, comparó dabigatrán (150 mg BID) con warfarina (dosis ajustada para conseguir un INR entre 2 y 3) en 2.564 pacientes con TEV agudo (31% con TEP) con una edad media de 55 años, durante 6 meses. Fueron excluidos entre otros los pacientes con TEP con inestabilidad hemodinámica, enfermedad cardiovascular reciente, TFG menor de 30 ml/min, hepatopatía clínicamente significativa o alto riesgo de hemorragia. Todos los pacientes recibieron tratamiento agudo con un anticoagulante parenteral (la mayoría con HBPM) durante al menos 5 días. La primera dosis de dabigatrán se administró 2 horas antes de la siguiente dosis del anticoagulante parenteral o en el momento de la suspensión de la HNF intravenosa. El TRT de los pacientes tratados con warfarina fue de 60%. El 2,4% de los pacientes tratados con dabigatrán presentaron una recurrencia de TEV frente al 2,1% de los tratados con warfarina (p<0,001 para no inferioridad). La frecuencia de las hemorragias mayores fue 1,6% en el grupo dabigatrán y 1,9% en el grupo warfarina (RR 0,82; IC 95%: 0,45 a 1,48; p=0,38). Las hemorragias mayores más las no mayores clínicamente relevantes se presentaron en 5,6% (71/1.274) del grupo dabigatrán y en 8,8% (111/1.265) del grupo warfarina (RR 0,63; IC 95%: 0,47 a 0,84; P=0,002). El total de las hemorragias fue 16,1% con dabigatrán frente a 21,9% con warfarina (RR 0,71 IC 95%: 0,59 a 0,85; P<0,001). La mortalidad y la frecuencia de síndrome coronario agudo y alteraciones de la función hepática fueron similares en ambos grupos. La suspensión de los fármacos en estudio por efectos adversos, sobre todo dispepsia, fue más frecuente con dabigatrán que con warfarina (9,0% frente a 6,8% p=0,05).

El estudio RE-COVER-II (13) fue una réplica del estudio RE-COVER (12) hecho con el objetivo de hacer análisis de subgrupos, incluyó 2.568 pacientes con TEV agudo. En el grupo dabigatrán 2,4% (30/1.279) de los pacientes presentaron recurrencia de TEV en comparación con el 2,2% (28/1.289) de los pacientes asignados a warfarina; la diferencia absoluta de riesgo fue 0,2% (p<0,0001 para la no inferioridad pre-especificada).La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en los dos grupos, 1,2% (15/1.279) con dabigatrán y 1,7% (22/1.289) con warfarina (RR 0,69; IC 95%: 0,36-1,32); pero en general, se presentaron menos hemorragias con dabigatran, 200 (15,6%) con dabigatrán versus 285 (22%) con warfarina (RR 0,67; IC 95%: 0,56-0,81). Los resultados del estudio RE-COVER-II (13) se presentaron en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (American Society of Hematology) del año 2011 y no fue publicado, por tal razón solo está disponible el resumen.

 

Dabigatrán en la prevención secundaria extendida del TEV recurrente

De igual manera que el estudio RE-COVER II, los resultados de los siguientes dos estudios (RE-MEDY (14) y RE-SONATE (15)) fueron presentados en el congreso anual de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (International Societyon Thrombosis and Haemostasis) del año 2011 y se tiene de ellos el resumen (6,7) y una publicación posterior en la revista New England Journal of Medicine con los resultados de ambos estudios (16).

El estudio RE-MEDY (14,16)  con un diseño doble ciego de no inferioridad comparó a dabigatrán (150 mg BID) con warfarina (dosificada para conseguir un INR de 2 a 3) en 2.856 pacientes con TEV (34% con TEP) que habían completado 3 a 12 meses de anticoagulación y que a criterio del investigador tenían un riesgo aumentado de recurrencia. Se excluyeron los pacientes con alto riesgo de hemorragias o una TFG estimada menor de 30 ml/min. La edad media fue 54 años y 61% fueron hombres. El TRT medio de los pacientes tratados con warfarina fue de 65%. Los TEV recurrentes ocurrieron en 1,8% (26/1.430) delos pacientes en dabigatrán y en 1,3% (18/1.426)de los pacientes en warfarina (RR con dabigatrán 1,44; IC 95%: 0,78-2,64; P=0,01 para la no inferioridad). Se produjo una hemorragia mayor en 0,9% (13/1.430) de los pacientes en dabigatrán y en 1,8% (25/1.426) de los pacientes en warfarina (RR 0,52; IC 95%: 0,27-1,02 p=0,06). El sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante fue menos frecuente con dabigatrán5,6 % vs. 10,2% (RR 0,54; IC 95%: 0,41 a 0,71 p<0,001). Los síndromes coronarios agudos ocurrieron más frecuentemente en el grupo dabigatrán (0,9% dabigatrán [13/1.430] vs. 0,2% warfarina [3/1.426] p=0,02).

El estudio RE-SONATE (15,16) con un diseño doble ciego de superioridad comparó a dabigatrán (150 mg BID) con placebo en 1.363 pacientes con TEV(32% con TEP)seguidos durante 6 meses, después de haber recibido tratamiento anticoagulante por 6 a 18 meses. Los pacientes a criterio del investigador no tenían un riesgo aumentado de recurrencia. Se excluyeron los pacientes con alto riesgo de hemorragias y una TFG estimada menor de 30 ml/min. La edad media fue 56 años y 55% fueron hombres. EL TEV recurrente se presentó en 0,4% (3/681) de los pacientes en el grupo de dabigatrán y en 5,6% (37/662) de los pacientes en el grupo de placebo (RR 0,08; IC 95%: 0,02-0,25; P<0,001). Se produjeron2 hemorragias mayores en el grupo de dabigatrán (0,3%) y ninguna en el grupo de placebo (p=1,0). El sangrado mayor o el no mayor clínicamente relevante ocurrió en 5,3% (36/681) de los pacientes en el grupo dabigatrán y en el 1,8% (12/682) de los pacientes en placebo (RR 2,92; IC 95%: 1,52-5,60 p=0,001). Los síndromes coronarios agudos ocurrieron en 1 paciente en cada uno de los grupos.

 

Apixabán

Apixabánfue evaluado en el contexto del tratamiento del TEV agudo en el estudio AMPLIFY (17) y en el estudio AMPLIFY-EXT (18) se evaluó el apixabánen el contexto de la prevención secundaria prolongada del TEV recurrente. 

El estudio AMPLIFY (17) es un estudio aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, en el que se comparó apixaban (10 mg BID por 7 días, seguido por 5 mg BID por 6 meses) versus la terapia convencional (enoxaparina vía SC, seguida de warfarina) en 5.395 pacientes con TEV agudo. El punto final primario de eficacia fue la recurrencia del TEV sintomático o la muerte relacionada con el TEV. Los puntos finales primarios de seguridad fueron el sangrado mayor solo y el sangrado mayor más el sangrado no mayor clínicamente relevante. El punto final primario de eficacia ocurrió en 2,3% (59/2.609) de los pacientes en el grupo apixaban, en comparación con el 2,7% (71/2.635) del grupo convencional, para una reducción absoluta de riesgo con apixabánde -0,4% (IC 95%: −1,3 a 0,4;p<0,001 para no inferioridad). Las hemorragias mayores ocurrieron en 0,6% de los pacientes en apixaban y en 1,8% de los pacientes en terapia convencional (RR 0,31; IC 95%: 0,17-0,55; p<0,001 para superioridad). El resultado compuesto de hemorragia mayor y hemorragia no mayor clínicamente relevante se produjo en 4,3% de los pacientes con apixaban, en comparación con 9,7% en la terapia convencional (RR 0,44; IC 95%, 0,36-0,55; p<0,001). Las tasas de otros eventos adversos fueron similares en los dos grupos.

El estudio AMPLIFY-EXT18un ensayo doble ciego, de superioridad con respecto al punto final primario de eficacia, comparó 2 dosis de apixabán (5 mg BID y 2,5 mg BID) contra placebo en 2.482 pacientes con TEV (35% con TEP). Los pacientes fueron elegibles para el estudio si tenían una TVP sintomática confirmada objetivamente o un TEP (con o sin TVP) y si habían sido tratados durante 6 a 12 meses con terapia anticoagulante estándar o si habían completado el tratamiento con apixaban o enoxaparina y warfarina como participantes en el ensayo AMPLIFY (17) . La edad media fue 56 años y el 58% fueron hombres. Se excluyeron los pacientes con creatinina sérica >2,5 mg/dl o TFG <25 ml/min, enfermedad hepática significativa, anemia o trombocitopenia. A los 12 meses, 1,72% (14/813) de los pacientes en apixabán 5 mg BID y 1,66% (14/840) en apixabán 2,5 mg BID presentaron recurrencia sintomática fatal o no fatal de TEV frente 8,8% (73/829) de los tratados con placebo (p<0,001 para ambas comparaciones). La incidencia de hemorragias mayores fue 0,1% (apixabán 5 mg) y 0,2% (apixabán 2,5 mg), frente a 0,5% en el grupo placebo. La incidencia de hemorragia no mayor clínicamente relevante fue 4,2% (apixaban 5 mg) y 3,0% (apixaban 2,5 mg), frente a 2,3% en el grupo placebo. El número necesario de pacientes a tratar con apixabán durante un año para evitar una recurrencia de TEV fue 14 y el número necesario de pacientes a tratar para causar una hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante fue 200. La mortalidad total fue 1,7% en el grupo placebo, en comparación con 0,8% en el grupo apixaban 2,5 mg y 0,5% en el grupo apixaban 5 mg.

Edoxabán

Edoxabán fue evaluado en el contexto del tratamiento del TEV agudo en el estudio Hokusai-VTE (19) publicado el año 2013. Este es el estudio de un ACOD en el tratamiento del TEV agudo con el mayor número de pacientes. La evaluación del edoxabán en el contexto de la prevención secundaria extendida del TEV recurrente se hizo en un análisis post-hoc del estudio Hokusai-VTE publicado el año 201620.  El nombre del estudio tiene su origen en el famoso pintor japonés Katsushika Hokusai.

El estudio Hokusai-VTE es un estudio internacional (439 centros en 37 países), aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad. Involucró 8.240 pacientes con TEV (4.921 [60%] con TVP y 3.319 [40%] con TEP) 74% de los cuales se consideraron no provocados. Los pacientes que inicialmente habían recibido heparina, fueron asignados a recibir edoxabán a una dosis de 60 mg OD, o 30 mg OD (en el caso de pacientes con TFG de 30 a 50 ml/min o un peso corporal inferior a 60 kg), o a recibir warfarina. La edad media fue 57 años. Los pacientes recibieron el fármaco del estudio durante 3 a 12 meses. El punto final primario de eficacia fue el TEV sintomático recurrente y el punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor o el no mayor clínicamente relevante. Entre los pacientes que recibieron warfarina, el TRT fue de 63,5%. Edoxabán no fue inferior a la warfarina con respecto al punto final primario de eficacia, que ocurrió en 3,2% (130/4.118) de los pacientes en el grupo edoxabán y en 3,5% (146/4.122) de los pacientes en el grupo warfarina (RR 0,89; IC 95%: 0,70-1,13; p<0,001 para no inferioridad). El punto final primario de seguridad ocurrió en 349 pacientes (8,5%) en el grupo edoxabán y 423 pacientes (10,3%) en el grupo warfarina (p=0,004 para superioridad). La incidencia de otros eventos adversos fue similar en los dos grupos.

En un análisis post-hoc del estudio Hokusai-VTE (20) en el que se comparó edoxabán con warfarina en pacientes con TEV. Un total de 3.320 pacientes de este estudio completaron 12 meses de tratamiento. A los 12 meses en el análisis por protocolo, 1 paciente de 1.661 (0,06%) de los tratados con edoxabán y 2 de los 1.659 (0,12%) de los tratados con warfarina tuvieron una recurrencia sintomática de TEV. La incidencia de hemorragias mayores o no mayores clínicamente relevantes fue 4,45% (74/1.661) con edoxabán y 4,04% (67/1.659) con warfarina (RR 1,11 IC 95%: 0,80-1,55). Se obtuvieron resultados similares en el análisis por intención de tratar. De manera que, que el tratamiento prolongado con edoxabán del TEV fue tan efectivo como la warfarina y sin diferencias entre ambas drogas en la incidencia de hemorragias.

 

ACOD en el Tratamiento del Tromboembolismo Venoso Asociado a Cáncer

El TEV es frecuente en pacientes con cáncer. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a largo plazo han sido el tratamiento estándar para el TEV asociado al cáncer activo, sin embargo, en dos estudios clínicos recientes se demuestra similar eficacia y seguridad de edoxabán (22) y rivaroxabán (23) a las HBPM

08 Tabla 4 AMARO J

En este sentido, la guía de 2019 de la Sociedad Europea de Cardiología para el manejo del TEP (1), recomienda para pacientes con TEP asociado a cáncer activo a las HBPM en vez de los AVK(IIa-A) y, a edoxabán (IIa-B) orivaroxabán (IIa-C) como una alternativa a las HBPM en pacientes sin cáncer gastrointestinal. Concluye la guía que, en pacientes con TEP agudo y cáncer, en particular aquellos con cáncer gastrointestinal, se debe exhortar a los pacientes a continuar con HBPM durante3 a 6 meses, esto también aplica para pacientes que no pueden usar la vía oral (debido a problemas de ingesta o absorción) y para aquellos con insuficiencia renal grave. En todos los demás casos, especialmente en pacientes con bajo riesgo de sangrado y sin cáncer gastrointestinal, la elección entre HBPM, edoxabán o rivaroxabán queda a discreción del médico y del paciente.

 

Edoxabán

Esta historia comienza con edoxabán versus warfarina en un subestudio de Hokusai-VTE (21) en el cual se analiza el subgrupo de pacientes con cáncer; en total fueron 771 pacientes, 378 en el grupo edoxabán y 393 en el grupo warfarina. El TEV recurrente ocurrió en 4% (14/378) de los pacientes que recibieron edoxabán y en 7% (28/393) de los que recibieron warfarina (RR 0,53; IC 95%: 0,28-1,00; p=0,0007 para no inferioridad). El sangrado clínicamente relevante (mayor o no mayor) ocurrió en 12% (47/378) de los pacientes que recibieron edoxabán y en 19% (74/393) de los que recibieron warfarina; RR para hemorragias clínicamente relevantes 0,64; IC 95% 0,45-0,92; p=0,017. Se produjo una hemorragia mayor en 2,6% (10/378) de los pacientes en edoxabán y en 3,3% (13/393) en los que recibieron warfarina (RR 0,80; IC 95%: 0,35-1,83).Este análisis del subgrupo de pacientes con cáncer de Hokusai-VTE (21) mostró que el edoxabán podría ser tan eficaz y tan seguro como la warfarina para el tratamiento del TEV en pacientes con cáncer. Esto justificó la realización del estudio Hokusai-VTE-Cancer (22) el cual comparó a edoxabán con la HBPM dalteparina en el tratamiento de TEV en pacientes con cáncer.

El ensayo Hokusai-VTE-Cancer (22) se trató de un ensayo fase 3b, aleatorizado, abierto, de no inferioridad que comparó edoxabán con Dalteparina en la prevención secundaria de TEV en 1.050 pacientes con TEV (principalmente TEP sintomático o asintomático) asociado a cáncer activo. Inicialmente todos los pacientes recibieron una HBPM, no necesariamente dalteparina, por vía SC los primeros 5 días, luego fueron asignados al azar a edoxabán (60 mg OD ó 30 mg si la TFG estaba entre 30 – 50 ml/min, peso corporal ≤ 60 kilos o si estaban recibiendo inhibidores potentes de la glucoproteína-P) o a dalteparina SC (200 UI/kilo de peso OD durante 1 mes seguido por 150 UI/kilo OD). El tratamiento se administró durante al menos 6 a 12 meses. El punto final primario fue un compuesto de TEV recurrente o hemorragia mayor durante los 12 meses posteriores a la aleatorización, independientemente de la duración del tratamiento. Edoxabán no fue inferior a la dalteparina en la prevención de recurrencias de TEV o hemorragias mayores en los 12 meses siguientes a la aleatorización 12,8% vs. 13,5% respectivamente (RR 0,97; IC 95%: 0,70-1,36; p=0,006 para no inferioridad y p=0,87 para superioridad). La incidencia de TEV recurrente fue de 7,9% (41/522) en el brazo de edoxabán y 11,3% (21/524) en el brazo de dalteparina (RR 0,71 IC 95%: 0,48–1,06; p=0,09).Se produjo una hemorragia mayor en 6,9% (36/522)de los pacientes en el brazo edoxabán y en 4,0% (21/524) en el brazo dalteparina (diferencia de riesgo de 2,9 puntos porcentuales, IC 95%: 0,1-5,6; p=0,04); esta diferencia parece haber sido explicada principalmente por la alta tasa de sangrado en pacientes con cáncer gastrointestinal asignados al grupo de edoxabán.

Rivaroxabán

El estudio SELECT-D (23) es un ensayo piloto, realizado en el Reino Unido para evaluar la factibilidad de realizar un estudio fase 3, multicéntrico (58 centros), aleatorizado y abierto, que comparó rivaroxabán con dalteparina en 406 pacientes con cáncer activo que tenían TEP sintomático, TEP incidental o TVP proximal sintomática de miembros inferiores, de los cuales 58% tenían metástasis. La asignación fue a dalteparina (200 UI/kg OD por 30 días, luego 150 UI/kg OD por 2 a 6 meses) o rivaroxabán (15 mg BID por 21 días, luego 20 mg OD por 6 meses). El punto final primario fue la recurrencia de TEV a los 6 meses. La seguridad se evaluó por las hemorragias mayores y las hemorragias no mayores clínicamente relevantes. A cada grupo se asignaron 203 pacientes. La tasa de recurrencia acumulada de TEV a los 6 meses fue 11% (IC 95%, 7% a 16%) con dalteparina y 4% (IC 95%, 2% a 9%) con rivaroxabán (RR 0,43; IC 95: 0,19-0,99); significativamente menor con rivaroxaban. La tasa acumulada en seis meses de hemorragia mayor, que fue principalmente gastrointestinal, fue de 6% (IC 95%: 3%-11%) para rivaroxabán y de 4% (IC 95%: 2%-8%) para dalteparina (RR 1,83; IC 95% 0,68-4,96). Los pacientes con cáncer de esófago o gastroesofágico presentaron más hemorragias mayores con rivaroxabán que con dalteparina 36% (4/11) versus 5% (1/19). La tasa de hemorragia no mayor clínicamente relevan te fue 13% (IC 95% 9%-19%) con rivaroxabány 4% (IC 95% 2%-9%) con dalteparina(RR 3,76 IC 95%: 1,63-8,69).Un total de 104 pacientes fallecieron en 6 meses (dalteparina, n = 56; rivaroxabán, n = 48). La supervivencia global a los 6 meses fue de 70% (IC 95%, 63% a 76%) con dalteparina y 75% (IC 95%, 69% a 81%) con rivaroxabán. En conclusión, el rivaroxabán se asoció con una recidiva de TEV relativamente baja, pero con una más alta incidencia de hemorragias en comparación con la dalteparina. En este estudio las diferencias en cuanto a hemorragias, parecen también estar influenciadas por la alta tasa de sangrado en pacientes con cáncer gastrointestinal asignados al grupo rivaroxabán, en particular con el cáncer de esófago o gastroesofágico en este estudio.

Aunque existen claras limitaciones para hacer comparaciones entre los estudios Hokusai-VTE-Cancer (22) y SELECT-D (23), los resultados de ambos son consistentes como se puede apreciar en la Tabla 4.

 

Conclusiones:

La aprobación de los ACOD para el tratamiento y la prevención secundaria del TEV está basada en los resultados de estudios clínicos fase 3, que incluyeron el tratamiento primario y la prevención secundaria extendida. 

En el tratamiento del TEV agudo, tanto apixaban como rivaroxaban están aprobados como terapias de un solo fármaco, mientras que el dabigatrán y el edoxabán están aprobados para la administración después de la anticoagulación parenteral inicial durante al menos 5 días. Los ACOD han demostrado eficacia comparable a los AVK en pacientes con TEV agudo en términos de evitar recurrencias, tienen un perfil de seguridad favorable en cuanto a hemorragias y han demostrado simplicidad práctica en el manejo del TEV.

En cuanto a la prevención secundaria prolongada del TEV recurrente, más allá de 3 a 6 meses, los estudios revisados demuestran que los ACOD son una alternativa efectiva y segura. En este sentido, apixabán, dabigatrán y rivaroxabán, han demostrado eficacia y seguridad frente a placebo en ensayos clínicos de 6 a 12 meses de duración, en pacientes que no tenían riesgo aumentado de recurrencias. En pacientes con TEV y alto riesgo de recurrencia solo se tienen datos con dabigatrán (14,16). Con edoxabán sólo se tienen datos comparado con warfarina (20). Merecen particular atención, en los estudios EINSTEIN-CHOICE6y AMPLIFY-EXT (18) las dosis intermedias de rivaroxabán (10 mg OD) vs. ASA y de apixabán (2,5 mg BID) vs. placebo, por 12 meses, siendo eficaces en la prevención de recurrencias de TEV con baja incidencia de hemorragias.

Con respecto al tratamiento del TEV asociado a cáncer activo los ACOD edoxabán y rivaroxabán pueden ser usados en lugar de las HBPM, en pacientes que toleren la vía oral, que no presenten problemas de absorción gastrointestinal, sin cáncer gastrointestinal y sin enfermedad renal avanzada.   

 

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