Trombosis y COVID-19 ¿Qué debemos saber?

La infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) (cuya enfermedad clínica es conocida como COVID-19), identificado por primera vez en diciembre de 2019 en Wuhan, China, ha contribuido a una mortalidad significativa en varios países con el número de casos infectados aumentando exponencialmente en todo el mundo (1). Para el año 2020 hasta el 2 de abril,  el número de casos alrededor del mundo  afectados con COVID-19 fue estimado en más de un millón de personas diagnosticadas, con una tasa de mortalidad global entre 204 países de 5.2%(2).

En el marco de la crisis epidemiológica actual, los hallazgos recientes en cuanto a la patogénesis de este coronavirus parecen cambiar la perspectiva del problema y plantean la necesidad de establecer un adecuado sistema de estratificación de riesgo y la implementación de  protocolos en abordajes diagnósticos y terapéuticos (uno de los más relevantes la terapia de trombo profilaxis) en los diferentes estadios evolutivos de la enfermedad con miras a mitigar las complicaciones trombóticas fatales.

Debido a que las  manifestaciones clínicas en el COVID-19 varían dependiendo de la fase de la enfermedad, abarcando un espectro que puede ir desde síntomas respiratorios gripales agudos hasta el desarrollo de coagulopatía y falla orgánica con enfermedad crítica y necesidad de manejo en unidades de cuidados intensivos, la poca especificidad de los síntomas y signos clínicos al ingreso hacen difícil la diferenciación con casos de neumonía severa adquirida en la comunidad, resultado fundamental conocer algunas definiciones. En primer lugar, los criterios para la sospecha de COVID-19, establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS): pacientes con enfermedad pulmonar aguda y fiebre, viajes recientes a/o residencia en una locación donde se reporten casos de trasmisión comunitaria o contacto con un caso probable o sospechoso de COVID-19 dentro de los 14 días del inicio de los síntomas, además de pacientes con insuficiencia respiratoria severa aguda que otras alternativas diagnosticas no expliquen la presentación clínica (3).

En segundo lugar, los criterios para determinar la severidad de la enfermedad en los pacientes con COVID-19, acordados en el plan de diagnóstico y tratamiento de COVID-19 propuestos por Comisión de Salud Nacional de China y obtenidos de los reportes de estudios realizados en dicha localidad (4):

  • Casos leves: serología positiva para COVID-19. Asintomáticos o poco sintomáticos. Sin evidencia de hallazgos radiológicos de neumonía.
  • Casos moderados: serología positiva para COVID 19. Fiebre y síntomas respiratorios con hallazgos radiológicos de neumonía.
  • Casos severos: serología positiva para COVID-19. Cumplir con cualquiera de los siguientes criterios: frecuencia respiratoria mayor a 30 respiraciones por minuto, saturación de oxígeno menor a 93% en reposo o presión parcial de oxígeno arterial (PaO2)/fracción de oxígeno inspirado (FiO2) ≦ 300mmHg.
  • Casos críticos: serología positiva para COVID-19. Cumplir con cualquiera de los siguientes criterios: uso de ventilación mecánica, evidencia de falla multiorgánica o shock.

Y en tercer lugar, la definición de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH, por sus siglas en inglés) para coagulación intravascular diseminada (CID): síndrome adquirido caracterizado por la activación intravascular de la coagulación con pérdida de localización derivada de diferentes causas que pueden originarse y causar daño a la microvasculatura, que si es lo suficientemente grave, puede producir disfunción orgánica (5). Información actual respalda el concepto de que la CID en sepsis es un trastorno de la coagulación inducido por la infección, pero también representa una respuesta inflamatoria aguda que conduce a la disfunción endotelial. En la sepsis, la lesión endotelial y el subsecuente daño tisular debido a las anormalidades circulatorias causan falla multiorgánica y la consiguiente CID es una respuesta tromboinflamatoria que afecta la evolución del paciente (6). Se ha propuesto una nueva categoría que identifica una fase temprana de la CID llamada "coagulopatía inducida por sepsis" (CIS), cuya característica distintiva es la supresión excesiva de la fibrinólisis causada por la sobreproducción de inhibidor del activador del plasminógeno-1 con potencial  efecto protrombótico asociado, resultando a menudo en disfunción orgánica debido a reducción en la perfusión tisular. En base a estas consideraciones se define a la CIS como  la disfunción orgánica y coagulopatía inducida por infección (7).

Modelo de inmunotrombosis.

Las infecciones virales provocan una respuesta inflamatoria sistémica y causan un desequilibrio entre los mecanismos homeostáticos procoagulantes y anticoagulantes. Múltiples mecanismos patogénicos están involucrados, incluyendo disfunción endotelial, elevación del factor von Willebrand, activación del receptor tipo Toll y activación de la vía del factor tisular. Las plaquetas, al entrar en contacto el antígeno, se activan e interactúan con los glóbulos blancos para facilitar la eliminación del patógeno a través de la activación de los glóbulos blancos y la formación de coágulos. Las plaquetas son mediadores clave de la inflamación y sensores de agentes infecciosos a través de la interacción de los receptores y patógenos de la superficie celular (receptores de reconocimiento de patrones de patógenos) o derivados del sistema inmunitario (receptores de inmunoglobulina Fc y receptores del complemento). La activación y las interacciones entre macrófagos, monocitos, células endoteliales, plaquetas y linfocitos juegan un papel crítico en el efecto procoagulante de las infecciones virales (8).

La coagulación es el primer sistema de regulación humoral ante los patógenos, dado que las lesiones que sangran son sitios potenciales de entrada de microorganismos. Por ello, hay una creciente evidencia que indica que en los estadios iniciales de una infección, la activación de la coagulación desencadena a su vez la maquinaria de defensa inmunitaria, ayudando a disminuir el riesgo de una infección sistémica. Así, en los mamíferos se liberan péptidos antimicrobianos procedentes de las plaquetas o éstos se generan durante la formación del coágulo (9). A su vez, se desencadenan diversas respuestas celulares, como el reclutamiento de fagocitos sobre el coágulo de plaquetas y fibrina, y se inducen respuestas pro y antiinflamatorias con la activación de los receptores activados por proteasas (PAR) por parte de factores de la coagulación. Estos hechos han propiciado la aparición del término inmunotrombosis para definir la respuesta inmunitaria inducida por la formación de un trombo venoso, especialmente en la microvasculatura. Gracias a la acción conjunta de las células inmunitarias y de las proteínas de la coagulación, se genera un andamio intravascular que facilita el reconocimiento, contención y destrucción de patógenos, protegiendo así la integridad del huésped sin provocar daños colaterales (10).

La vía extrínseca de la coagulación se activa tras la exposición del factor tisular (FT). El FT se expresa constitutivamente en células extravasculares como fibroblastos, pericitos y células epiteliales. Sin embargo, en las células que están en contacto con las proteínas plasmáticas, el FT está encriptado parar evitar la trombosis. Tras la aparición de una herida o la restricción del flujo sanguíneo, el FT se expone desencadenando la formación del coágulo de fibrina. Además, los monocitos y las células endoteliales pueden sobre expresar FT en su superficie en condiciones inflamatorias. Asimismo, el FT puede iniciar cascadas de señalización dependiente e independiente del PAR2. Ambas vías inducen respuestas inflamatorias como la liberación de citoquinas, quimioquinas y factores de adhesión. Los receptores PAR son un nexo esencial entre la coagulación y la inflamación. Mientras que el factor Xa puede activar al PAR1 y al PAR2, la trombina puede también activar al PAR3. En ambos casos, la activación de estos receptores desencadena reacciones proinflamatorias como la inducción de la interleukina (IL)-6, IL-8, TGF-β, y la proteína quimioatrayente de monocitos – 1 (11).

En la trombosis también intervienen micropartículas circulantes (MPc) que son vesículas de membrana de pequeño tamaño (0,1-1,0 μm) que se liberan a partir de células activadas o apoptóticas mediante un proceso que implica la reorganización de la composición de los lípidos de membrana y la traslocación de la fosfatidil serina al exterior. Las MPc están involucradas en varios procesos fisiopatológicos, como la actividad procoagulante, el proceso proinflamatorio, el daño endotelial, la vasoconstricción, el crecimiento vascular y la regulación inmune. Además, la producción de MPc estimula el aumento de los niveles de factores inflamatorios, como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α. Estas citocinas a su vez activan aún más la inflamación, lo que aumenta el nivel de MPc y, por lo tanto, se genera la "cascada inflamatoria". Sin embargo, aún no está claro si la producción de MPc está involucrada en la fisiopatología de COVID-19. En un estudio realizado por Da-zhi G et al, se reveló que la producción de MPc y la expresión de factores de citocinas (IL-6, IL-8 e IL-10) aumentaron con la gravedad de COVID-19 y se correlacionan positivamente con la gravedad de COVID-19. La producción de cMP y la expresión de IL-6, IL-8 e IL-10 pueden usarse como marcadores para evaluar la gravedad de COVID-19. La inhibición temprana de la sobreproducción de MPc y la expresión de IL-6, IL-8 e IL-10 pueden ser objetivos terapéuticos importantes para prevenir la progresión de COVID-19 (12).

La patogénesis de este tipo de coronavirus humano, aún no se comprende completamente. Se cree que esta tormenta de citoquinas y la evasión viral de las respuestas inmunes celulares juegan un papel importante en la gravedad de la enfermedad.  Un estudio donde se investigaron las características patológicas post morten de un paciente fallecido por infección grave con SARS-CoV-2, demostró a nivel pulmonar daño alveolar difuso y formación de membranas hialinas (13), ambas características patológicas del Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA), lo que en un inicio llevo a plantear la presentación clínica de insuficiencia respiratoria como la falla orgánica primaria en los pacientes con COVID-19, ameritando en muchos casos de apoyo ventilatorio.  La tasa de mortalidad observada fue alta en este grupo de pacientes, a pesar de las medidas de soporte generalizados (14). Sin embargo, a la luz de los datos reportados en los estudios anatomopatológicos  publicados recientemente por Fox y colaboradores en New Orleans en Estados Unidos, cada vez está más claro que los pacientes críticos con COVID-19 desarrollan un estado protrombótico que los coloca en un riesgo sustancialmente mayor de eventos trombóticos (micro vasculares y macro vasculares), debido a la inflamación excesiva, hipoxia, inmovilización y CID, ya que encontraron mecanismos adicionales importantes que pueden haber contribuido a la muerte que incluyen una microangiopatía trombótica. En uno de los casos de la serie, la fibrina extensa y la organización temprana estaban presentes, con neutrófilos degenerados dentro de los alvéolos posiblemente representando trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) (15).  Se han descrito incluso casos aislados que han sido diagnosticados simultáneamente con síndrome antifosfolípido (16). En este sentido, se propuso la hipótesis de daño pulmonar explicado principalmente por un daño endotelial alveolar dramático que conduce a un síndrome pulmonar endotelial progresivo con trombosis microvascular. Este síndrome, que también puede involucrar el lecho microvascular del cerebro y otros órganos vitales fue denominado MicroCLOTS (síndrome tromboinflamatorio obstructivo de la microvasculatura pulmonar COVID-19, por sus siglas en inglés) pretende aclarar la presentación atípica del SDRA inducido por en SARS-COV-2 (17).

Esto podría respaldarse en las observaciones clínicas publicadas de pacientes con COVID19 severo donde se evidencia una activación excesiva del complemento: LDH elevado, dímero D y bilirrubina, disminución de plaquetas, anemia leve, lesión renal y cardíaca y, según los informes,  microangiopatía trombótica difusa, aunque con principal afectación pulmonar (18).

Manifestaciones clínicas y paraclínicos.

Las manifestaciones clínicas causadas por COVID-19, exhiben diferentes patrones de comportamiento de acuerdo con la etapa evolutiva de la infección viral. Por ello, actualmente se describen 3 etapas, cuyo orden cronológico corresponde a: estado de portador asintomático, enfermedad respiratoria aguda (ERA) y neumonía por COVID-19, cuya presentación más severa es el SARS-CoV-2. Se desconoce porque algunos individuos infectados nunca expresan clínicamente la enfermedad, sin embargo, se ha comprobado la prevalencia de ciertos factores predisponentes, entre ellos: edad superior a 40 años (19), hipertensión arterial sistémica (30%), diabetes mellitus (15%), enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inmunosupresión y consumo de cigarrillo (20). Asimismo, se han registrado más casos en el género masculino, hallazgo posiblemente atribuible al efecto protector del cromosoma X y las hormonas sexuales femeninas en la regulación de la inmunidad innata y adaptativa (21).

Generalmente, luego de cumplido el período de incubación de 3 a 14 días (24 días como máximo) (19), se evidencian los síntomas tempranos de la etapa de ERA por COVID-19, entre ellos: fiebre < 39°C (80%), tos seca (60%) y disnea (40%) (22). Aunque la tos es característicamente seca, la misma puede tornarse húmeda productiva (35%) (20). En menor proporción, se asocia odinofagia, mialgias, artralgias, cefalea intensa, rinorrea, hiperemia conjuntival, rash maculo papular generalizado (20,22) y en muy raros casos alteraciones gastrointestinales como nauseas, vómito (6%) y diarrea (3%), característica relevante en comparación con sus principales diagnósticos diferenciales, el SARS-CoV-1 y el síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS) (23).

En relación al resto de aparatos y sistemas, se ha reportado la afectación del sistema nervioso central (SNC) y el tejido muscular estriado, con igual severidad al aparato respiratorio; tropismo que puede ser fisiopatológicamente explicado por la presencia de la ECA 2 en ambos, al igual que la posible propagación viral por vía hemática y neuronal retrógrada (24). Igualmente se ha confirmado daño miocárdico, como lo menciona el estudio realizado por Zheng y col. quienes reportan que 40-50% de los pacientes ingresados a cuidados intensivos  presentaron arritmias, al igual que, 49-52% de los fallecidos desarrollaron insuficiencia cardíaca. Los registros EKG exponían ondas T invertidas, depresión del segmento ST y aparición de ondas Q, correlacionado con elevados niveles de Troponina I ultrasensible, Dímero D y péptido natriurético auricular tipo B (NT-proPNB) (25).

Ahora bien, entre las complicaciones asociadas al COVID-19 se encuentran los trastornos hematológicos, tanto hemorrágicos como principalmente trombóticos, con particular énfasis en: trombosis venosa y arterial periférica, tromboembolismo pulmonar, ictus isquémico y hemorrágico, infarto del miocardio tipo 1, CID y CIS (20,26).

En este contexto, se menciona un caso de tromboembolismo pulmonar asociado a COVID-19 publicado por Casey y col. el cual presentó disnea, dolor pleurítico y hemoptisis, manteniéndose afebril y taquipneica, Dímero D elevado (≥ 0.5ng/ml), EKG de ingreso con patrón S1Q3T3 y angioTC de tórax que reveló embolia pulmonar segmentaria bilateral, más un área de infarto pulmonar en el lóbulo inferior derecho (27). Cabe destacar, que la hemoptisis se cataloga como síntoma atípico de COVID-19, expresado  solo en 3-5% de los casos, sin embargo, se ha evidenciado hasta en 13% de aquellos que  presentan tromboembolismo pulmonar (28).

En una serie de 7 casos de pacientes con COVID19 crítico y acroisquemia, además de los síntomas comunes, todos los pacientes tuvieron presentaciones de acroisquemia, que van desde cianosis de dedo o de pie, bullas en la piel hasta gangrena seca. El dímero D, el producto de degradación de fibrinógeno y fibrinógeno se elevaron significativamente en la mayoría de los pacientes. El tiempo de protrombina  se prolongó en 4 pacientes. Los niveles de dímero D y productos de degradación del fibrinógeno aumentaron progresivamente cuando se exacerbó COVID-2019. Del total de 7 pacientes, 4 pacientes fueron diagnosticados con CID y 5 pacientes fallecieron siendo la mediana del tiempo desde la acroisquemia hasta la muerte de 12 días (29).

De 81 pacientes diagnosticados con neumonía por COVID-19 ingresados en UCI en China, 20 desarrollaron trombosis venosa en extremidades inferiores, de los cuales 8 fallecieron. El grupo que presento enfermedad tromboembólica tenían edades 68,4±9,1 años, linfopenia, PTTa prolongado y dímero D elevados 5,2±3,0 ug/ml. En este grupo de pacientes la incidencia de enfermedad tromboembólica venosa fue de 25% (30).

Resultados recientes obtenidos a partir de pacientes del área de Wuhan en China han demostrado que el dímero D, constituye un índice pronóstico relevante de mortalidad, indicando que niveles de dímero D superiores a 1000ng/mL se asocian con un riesgo 18 veces superior de mortalidad (31).

En un estudio realizado en Wuhan, China; se incluyeron un total de 183 pacientes (85 mujeres y 98 hombres) ingresados con diagnóstico de neumonía por COVID-19. Se realizaron parámetros de coagulación al ingreso y cada 3 días durante 14 días, posteriormente se realizaron comparaciones entre los sobrevivientes y los no sobrevivientes, encontrando que 71,4% de los no sobrevivientes cumplían criterios para CID, la mediana de tiempo desde la admisión hasta el diagnóstico de CID fue de 4 días (rango 1 a 12 días) y por el contrario solo 0,6% de los sobrevivientes cumplía criterios para CID. Al momento del ingreso los parámetros alterados en el grupo de no sobrevivientes fueron: PT prolongado y dímero D y productos de degradación del fibrinógeno elevados y durante la evolución los niveles de fibrinógeno y la actividad de antitrombina fueron significativamente más bajos, esto sugirió que los parámetros de coagulación convencionales durante el curso de la neumonía por COVID-19 se asociaron significativamente con el pronóstico. Sin embargo es importante acotar que ambos grupos el dímero D se mantuvo por encima del rango de normalidad (32).

Como otros hallazgos relevantes en los laboratorios de este grupo de pacientes, se ha evidenciado que el contaje de glóbulos blancos suele mantenerse dentro del rango de normalidad (presentando leucopenia en menos de 30%), y notable linfopenia (<1.5 *10^9/L) entre 60 a 90%. El contaje plaquetario puede verse afectado, observándose trombocitopenia (< 150 *10^9/L) de 30% a 60%, esencialmente en quienes desarrollan trastornos hemorrágicos durante la etapa crítica de la enfermedad (20). También se observan alteraciones en la Proteína C Reactiva la cual permanece elevada en el 99% de los casos (22) , la procalcitonina sérica ≥0.5ng/ml en 10% de los casos (19) , la interleucina-6  ≥ 7pg/ml (50%), VSG > 15seg (80%) y Ferritina sérica ≥ 274ng/ml (60%) (31).

Actualmente, se considera que el desarrollo de cualquier trastorno de coagulación, ya sea una complicación trombótica o hemorrágica, es uno de los más importantes indicadores de mal pronóstico (33).

Diagnóstico y manejo

Es bien conocido que los pacientes hospitalizados con enfermedad médica aguda, incluidas infecciones como la neumonía, tienen un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa. Resulta fundamental el uso de alguna herramienta de estratificación de riesgo, para pacientes con enfermedad médica se conocen varias como IMPROVE, Padua o Caprini.

En un estudio respaldado por la Comisión Nacional de Salud de la República Popular de China, se recopilaron los datos de 1099 pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio en 31 regiones administrativas provinciales de todo el país. El riesgo de tromboembolismo venoso se evaluó al ingreso al hospital a través de la puntuación de Padua; se excluyeron 6 datos de 73 pacientes debido a la ausencia de información clínica. De los 1026 pacientes incluidos, 407 (40%) se consideraron de alto riesgo sobre la base de una puntuación de 4 o más; los pacientes restantes se definieron como de bajo riesgo, también se evaluó el riesgo de sangrado según recomendaciones de guías de práctica clínica, considerándose de alto riesgo si tenían dos o más factores de riesgo. Al realizarse el análisis estadístico con modelos de regresión logística se encontró que los pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso eran mayores y tenían más probabilidades de tener un alto riesgo de sangrado, haber sido ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos, haber tenido ventilación mecánica y haber fallecido como resultado de COVID-19 o sus complicaciones, como tromboembolismo venoso, en comparación con los pacientes con bajo riesgo de tromboembolismo venoso según la puntuación de Padua. Sin embargo el estudio no proporcionó datos sobre el uso de la profilaxis de tromboembolismo venoso o los eventos tromboembólicos incidentes (34).

En cuanto al diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa como se describió anteriormente, los niveles elevados de dímero D es un hallazgo común en pacientes con COVID-19 (32). Sin embargo, el índice de sospecha de enfermedad tromboembólica venosa debe ser alto en el caso de los síntomas típicos de trombosis venosa profunda, hipoxemia desproporcionada a las patologías respiratorias conocidas o disfunción aguda inexplicada del ventrículo derecho. Un desafío de diagnóstico surge entre los pacientes con COVID-19, ya que los estudios de imágenes utilizados habitualmente para el diagnóstico pueden no llevarse a cabo dado el riesgo de transmitir la infección a otros pacientes o trabajadores de la salud y posiblemente debido a la inestabilidad del paciente. Además, los estudios de imagen pueden ser un desafío en el contexto de pacientes con SDRA grave que requieren posicionamiento prono. La ecografía de las extremidades inferiores también está limitada debido a la posición del paciente. Una opción potencial puede ser considerar la ecocardiografía para evaluar si hay signos de disfunción ventricular derecha potencialmente empeorada y, en raras circunstancias, coágulos en tránsito (35).

Como se mencionó anteriormente, en varios estudios y reportes de casos se ha descrito la CID como una de las complicaciones, por lo cual establecer el diagnóstico de forma precoz es necesario, no solo de CID sino de CIS, para lo cual se plantean los criterios diagnósticos a continuación (36).

07 TABLA 1 BRAVO F

La efectividad de la terapia anticoagulante para la CID asociada a sepsis previo a la pandemia actual ha sido considerada controvertida a pesar de múltiples ensayos controlados aleatorios (ECA); sin embargo, estos estudios se realizaron en pacientes con sepsis pero no consistentemente con CID concomitante. Estudios recientes informan que la terapia anticoagulante puede mejorar los resultados en pacientes sépticos con coagulopatía o CID, y de manera similar, los análisis de subgrupos de la terapia anticoagulante en ECA a gran escala informaron tendencias hacia una mayor reducción del riesgo de mortalidad solo en el subgrupo con coagulopatía o CID (36). Por otra parte, en otro estudio holandés de observo una incidencia de eventos trombóticos de 31% en un grupo de pacientes con enfermedad critica por COVID-19 que recibían dosis estándares de heparinas (37), por lo que la intensidad de la terapia tromboprofiláctica también debe ser evaluada.

Algunos autores han sugerido beneficios adicionales de las heparinas en el paciente con COVID-19, el primero como regulador de la respuesta inflamatoria,  esto surge a partir del modelo de inmunotrombosis que destaca la intensa relación bidireccional entre el sistema inmune y la generación de trombina por la regulación positiva de las citocinas pro-inflamatorias, en este sentido la heparina podría amortiguar esta respuesta inflamatoria mediante su acción sobre la trombina, aunado a otros mecanismos descritos como la unión a citocinas inflamatorias, la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y la migración de leucocitos. El segundo, como protector del endotelio, ya que la invasión patógena del endotelio vascular induce disfunción endotelial con la consecuente liberación de histonas y la heparina puede antagonizar los efectos de las histonas y de esta forma proteger el endotelio, disminuyendo el daño orgánico. Y el tercero, como antiviral, ya que en estudios experimentales, se ha planteado que la naturaleza polianiónica de la heparina le permitiría unirse a diversas proteínas y por lo tanto actuar como inhibidor efectivo de la unión viral, pero los beneficios clínicos aún no se han determinado (38).

Tang y colaboradores realizaron una revisión retrospectiva de las características de 449 pacientes con COVID-19 grave ingresados ​​en el Hospital Tongji en Wuhan, de los cuales 99 recibieron terapia con anticoagulante parenteral como tromboprofilaxis por 7 días o más y evaluaron la mortalidad a los 28 días. Las dosis utilizadas fueron: enoxaparina 40-60 mg/día y heparina no fraccionada 10000-15000 unidades/día. Se compararon los parámetros de las pruebas de coagulación y las características clínicas entre los sobrevivientes y los no sobrevivientes. El tratamiento con heparina se asoció con una mortalidad más baja en pacientes con puntaje SIC ≥4 (40.0% vs 64.2%, P = 0.029), pero no en aquellos con puntaje SIC <4 (29.0% vs 22.6%, P = 0.419). Además los pacientes fueron estratificados por el resultado del dímero D y la mortalidad en los usuarios de heparina se mantuvo básicamente en el mismo nivel, pero en los que no recibieron heparina, la mortalidad aumentó con el aumento del dímero D. Cuando el dímero D excedía 3.0ug/mL (6 veces el límite superior de la normalidad), se encontró una reducción aproximada del 20% en la mortalidad con tratamiento con heparina (32.8% vs 52.4%, P = 0.017) (39).

La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia en su guía provisional sobre reconocimiento y manejo de la coagulopatía en COVID-19, recomiendan que la dosis profiláctica de heparina de bajo peso molecular  debe considerarse en todos los pacientes (incluidos pacientes no críticos) que requieren ingreso hospitalario por infección por COVID-19, en ausencia de contraindicaciones (sangrado activo y recuento de plaquetas inferior a 25 x 109/L; se aconseja la monitorización en paciente con insuficiencia renal grave; PT anormal o APTT no es una contraindicación) (33).

07 TROMBOPROFILAXIS EN PACIENTES CON COVID19 BRAVO F

Las recomendaciones del Colegio Americano de Cardiología acerca del COVID-19 y la enfermedad trombótica o tromboembólica, establecen que los pacientes hospitalizados con COVID-19 que tienen insuficiencia respiratoria o comorbilidades (por ejemplo, cáncer activo o insuficiencia cardíaca), los pacientes que están en cama y aquellos que requieren cuidados intensivos deben recibir profilaxis farmacológica de tromboembolismo venoso, a menos que haya contraindicaciones. La elección de los agentes y la dosificación deben basarse en las recomendaciones de las guías disponibles con heparinas de bajo peso molecular una vez al día o heparina no fraccionada dos veces al día. Si la profilaxis farmacológica está contraindicada, se debe considerar la profilaxis mecánica (compresión neumática intermitente) en pacientes inmovilizados. En pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad tromboembólica venosa la anticoagulación a dosis terapéutica es la base del tratamiento, la selección de un agente requiere la consideración de comorbilidades tales como disfunción renal o hepática, trombocitopenia y función del tracto gastrointestinal; sin embargo en pacientes hospitalizados se prefiere la anticoagulación parenteral, las preocupaciones con la heparina no fraccionada incluyen el tiempo para lograr el aPTT terapéutico y una mayor exposición de los trabajadores de la salud a las extracciones frecuentes de sangre, por lo que las heparinas de bajo peso molecular son de elección en pacientes que probablemente no necesiten procedimientos y para los pacientes que son dados de alta se preferiría un anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K o heparinas de bajo peso molecular, para limitar el contacto de los pacientes con los servicios de atención médica necesarios para el monitoreo de INR para antagonistas de la vitamina K (35).

 

Tromboprofilaxis en  pacientes con COVID-19

07 TABLA 2 BRAVO F07 TABLA 3 BRAVO F

07 TABLA 4 BRAVO F

 

Referencias Bibliograficas:

  1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395: 497-506.
  1. Worldometer (2020). COVID-19 coronavirus pandemic. Disponible en https://www.worldometers.info/coronavirus Consulta (02/04/2020)
  1. Organización Mundial de la Salud. Protocolo de investigación de los primeros casos y sus contactos directos (FFX) de la enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19). Disponible en: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/early-investigations. (the seventh edition).
  1. Taylor F, Toh CH, Hoots W, Wada H, Levi M. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost. 2001;86:1327-1330.
  1. Levi M, Cate H. Disseminated intravascular coagulation. The New England Journal of Medicine 1999;341:586-592.
  1. Iba T, Levy J, Warkentin T, Thachil J, Poll T, Levi M. Diagnosis and management of sepsis‐induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2019;17:1989-1994.
  1. Giannis D, Ziogas IA, Gianni P. Coagulation disorders in coronavirus infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the past. Journal of Clinical Virology. 2020;127:1-4
  1. Frick IM, Akesson P, Herwald H, Morgelin M, Malmsten M, Nagler DK. The contact system--a novel branch of innate immunity generating antibacterial peptides. The EMBO Journal. 2006;25:5569-5578.
  1. Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nature reviews. Immunology. 2013;13:34-45.
  1. Rao LV, Pendurthi UR. Regulation of tissue factor coagulant activity on cell surfaces. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2012;10:2242-2253.
  1. Guo Da-zhi, Yan Lv, Qi Ya, Pan S. Increased circulating microparticles and inflammatory factors aggravate coronavirus disease 2019 (COVID-19). Research Square. 2020.
  1. Xu Z, Lei Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang CH. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8:420-422.
  1. Xiaobo Y, Yuan Y, Jiqian X, Huaqing Shu, Jiaan X, Liu H. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine. 2020;8:475-481.
  1. Fox S, Akmatbekov A, Harbert J, Li G, Brown Q, Richard S.Pulmonary and Cardiac Pathology in Covid-19: The First Autopsy Series from New Orleans. MedRxiv. 2020.
  1. Zhang Y., Xiao M., Zhang S., et al (2020); Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine. 2020;382:e38.
  1. Ciceri F, Beretta L,  Scandroglio A, Colombo S, Landoni G, Ruggeri A.  Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Critical Care and Resuscitation. 2020, Abril.
  1. Campbell C, Kahwash R. Will Complement Inhibition Be the New Target in Treating COVID-19- Related Systemic Thrombosis?. Circulation AHA. 2020;141:1739-1741.
  1. Lai CC, Liu YH, Wang CY, Wang YH, Hsueh SC, Yen MY. Asymptomatic carrier state, acute respiratory disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARSCoV-2): Facts and myths. Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 2020;53:404-412.
  1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Laing WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. MedRxiv. 2020.
  1. Cheng Z, Lu Y, Cao Q, Qin L, Pan Z, Yan F. Clinical Features and Chest CT Manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in a Single-Center Study in Shanghai, China. American Journal of Roentgenology. 2020; 215:121-126.
  1. Han R, Huang L, Jiang H, Dong J, Peng H, Zhang D. Early Clinical and CT Manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pneumonia. American Journal of Roentgenology. 2020;215:338-343.
  1. Hosseiny M,  Kooraki S,  Gholamrezanezhad A,  Reddy S, Myers L. Radiology Perspective of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Lessons From Severe Acute Respiratory Syndrome and Middle East Respiratory Syndrome. American Journal of Roentgenology. 2020;214:1078-1082.
  1. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan China. JAMA Neurol. 2020.
  1. Zheng X, Chen J, Deng L, Fang Z, Chen G, Ye D. Clinical Features and Risk Factors for the Severity of Inpatients with COVID-19: A Retrospective Cohort Study. The Lancet. 2020.
  1. Klok FA, Kruip MJ, Meer NJ, Arbous MS, Gommers DA, Kant KM. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research. 2020;191:145-147.
  1. Casey K, Iteen A, Nicolini R, Auten J. COVID-19 Pneumonia with hemoptysis: Acute segmental pulmonary emboli associated with novel coronavirus infection. The American Journal of Emergengcy Medicine. 2020;38:1544e1-1544e3.
  1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395:497-506.
  1. Zhang Y, Cao W, Xiao M, Li Y, Yang Y, Zhao J. Clinical and coagulation characteristics of 7 patients with critical COVID-2019 pneumonia and acro-ischemia. Europe PMC. 2020;41:302-307.
  1. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. Journal Thrombosis and Haemostasis. 2020;18:1421-1424.
  1. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y.  Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet. 2020; 395: 507-513.
  1. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z.  Abnormal Coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia.  Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18:844-847.
  1. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19.  Journal of Thrombosis and Haemostasis.  2020;18:1023-1026.
  1. Wang T, Chen R, Liu C, Liang W, Guan W, Tang R. Attention should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the management of COVID-19. The Lancet Haematology. 2020;7:e362-e363.
  1. Bikdeli, B., Madhavan, MV, Jiménez, D., Chuich, T., Dreyfus, I., Driggin, E., ... Lip, GYH (2020). COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up. Journal of the American College of Cardiology. 2020;75:2950-2973.
  1. Iba T, Levy J, Warkentin T, Thachil J, Van der Poll T, Levi M. Diagnosis and management of sepsis‐induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2019;17:1989-1994.
  1. Klok F, Kruipb M, Van der Meer M, Arbous M, Gommers D, Kant K. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research. 2020;191:145-147.
  1. Thachil, J. The versatile heparin in COVID-19. Journal of Thrombosis Haemostasis. 2020; 18:1020-1022.
  1. Tang, N., Bai, H.,Chen, X., Gong, J., Li, D. y Sun, Z. (2020). Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18:1094-1099.