Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II durante la pandemia de COVID-19: ¿Pueden continuarse o deben suspenderse?

RESUMEN

La pandemia de COVID-19 mantiene al mundo en emergencia sanitaria, maximizando el nivel de respuesta para evitar la transmisión de la enfermedad. Se ha demostrado que el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), especialmente la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ECA2), molécula con amplia distribución en diferentes tejidos, desempeña un papel protagónico en la entrada del SARS-CoV-2 a la célula. Una vez dentro del huésped, tiene afinidad por el neumocito tipo II, aunque también con distribución sistémica, ocasionando graves manifestaciones clínicas. En múltiples estudios descriptivos que incluyen cohortes de pacientes contagiados con el SARS-CoV-2 en China, se ha informado que los pacientes con edad avanzada, portadores de comorbilidades crónicas como hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria y diabetes mellitus desarrollan mayores complicaciones y presentan mayor tasa de mortalidad. Basado en  modelos animales, se conoce que los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) y los Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA II), aumentan la expresión de la ECA2 a nivel tisular. Sin embargo, esta afirmación es controversial. De acuerdo a estas premisas, algunos autores sugirieron la suspensión de estos fármacos en este grupo de pacientes. No obstante, ante el escenario clínico actual, donde aún faltan muchas dudas por esclarecer, como institución nos unimos a las recomendaciones emitidas por algunas sociedades científicas vinculadas al ámbito cardiovascular sobre la no suspensión ni sustitución de los IECA o ARAII durante la pandemia, considerando que su suspensión podría ser perjudicial, particularmente en  pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.

 

SUMMARY


The COVID-19 pandemic keeps the world in a health emergency, maximizing the level of response to prevent further transmission of the disease. The renin angiotensin aldosterone (RAAS) system, specifically the Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2), a molecule with wide distribution in different tissues, has been shown to play a leading role in the entry of SARS-CoV-2 into the cell, once inside the host, it has affinity for the type II pneumocyte; although it has systemic distribution, and it causes serious clinical manifestations. In multiple descriptive studies including cohorts of patients infected with SARS-CoV-2 in China, it has been reported that patients with advanced age, carriers of chronic comorbidities such as hypertension, coronary artery disease and diabetes mellitus develop greater complications and present greater mortality rate. Based on animal models, Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs), increase the expression of ACE2 at the tissue level. However, this claim is controversial. According to this premise, some authors suggested the suspension of these drugs in this group of patients. However, in the the current clinical scenario, where there are still many doubts to be clarified, as an institution we join the recommendations issued by many scientific societies related to the cardiovascular field on the non-suspension or substitution of ACEIs or ARBs during the pandemic, considering that its suspension could be harmful, particularly in patients at high risk of cardiovascular events.

La reciente aparición de un nuevo patógeno responsable de una enfermedad febril con importante afectación del sistema respiratorio y rápida propagación en la población a finales del año 2019 en Wuhan, China, el cual se denominó como Nuevo Coronavirus o Síndrome Respiratorio Agudo Severo por Coronavirus 2 (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés), ha puesto en alarma epidemiológica al mundo entero, llevando incluso al aislamiento de la ciudad. Tal ha sido la magnitud de la emergencia sanitaria, que el 11 de marzo de 2020 el director general de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, en una rueda de prensa internacional, declaró la infección como una pandemia para aplicar un máximo nivel de respuesta por parte de todas las naciones y organismos internacionales1.

Esta no es la primera vez que ocurre una epidemia por un Coronavirus. En 2002, en la provincia de Guangdong, China, también se originó un brote que alcanzó algunos países de Asia y Europa, alcanzando 8096 casos infectados y 774 muertes, en este caso se denominó a este Coronavirus como Síndrome Respiratorio Agudo Severo por Coronavirus (SARS-CoV, por sus siglas en inglés)2. Otro brote que existió por Coronavirus, fue el que ocurrió en el año 2012 en el Medio Oriente, afectando a 27 países, y siendo aislado por primera vez en Arabia Saudita, identificado como Síndrome Respiratorio del Medio Oriente por Coronavirus (MERS-CoV, por sus siglas en inglés)3. Ambos casos fueron provenientes de una zoonosis con contagio accidental a humanos.

En múltiples estudios descriptivos que incluyen cohortes de pacientes contagiados con el SARS-CoV-2 en China4,5,6, se ha mencionado que los pacientes de avanzada edad, con comorbilidades como la hipertensión arterial (HTA), la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la diabetes mellitus (DM), desarrollan mayores complicaciones y tienen mayor tasa de mortalidad. Entre estas tres comorbilidades, aquellos pacientes portadores de HTA han tenido una mayor prevalencia de complicaciones, pudiendo encontrarse presente hasta en un 31% de los pacientes que ingresan a las unidades de cuidados intensivos o en aquellos pacientes que fallecen6. A partir de estos estudios, muchas hipótesis han surgido para tratar de encontrar una explicación para esta asociación.

En un estudio publicado recientemente7, se demuestra como el SARS-CoV-2 posee una proteína (llamada Proteína S) en su membrana, la cual se acopla a la ECA2 facilitando así la entrada del microorganismo a la célula huésped. Este mismo mecanismo de entrada fue descrito para el SARS-CoV, y estudios demostraron que ambas proteínas S comparten el 76% de los aminoácidos que la conforman, haciéndola una proteína determinante para la transmisibilidad de ambos virus. También participan en dicho mecanismo otras proteínas de membrana, como es la Serina Proteasa Transmembrana Tipo 2 (TMPRSS2), la cual cumple funciones en el cebado de la proteína S

07 FIGURA 1 JUAREZ J

Como sabemos, la ECA2 es un homólogo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La ECA2 posee un solo sitio de unión activo, actuando como una carboxipeptidasa unido a la membrana celular de diferentes tejidos, por lo que regula negativamente al sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) convirtiendo la Angiotensina II en Angiotensina 1-Esto ocasiona a nivel celular dos efectos: el primero, disminuir la producción de Angiotensina II, lo que provoca una disminución de la vasoconstricción; y el segundo, aumentar la producción de Angiotensina 1-7, la cual actúa como vasodilatador unida al receptor MAS

07 FIGURA 2 JUAREZ JLa distribución y la acción de la ECA2 en los tejidos es múltiple, expresándose no solo en el sistema cardiovascular, sino también en el sistema digestivo, en los pulmones (en los neumocitos tipo II), en las células que conforman el sistema inmune, entre otros tejidos8. El SARS-CoV-2 tiene afinidad por el neumocito tipo II, pero, una vez dentro del huésped, puede distribuirse en el resto de los sistemas, hecho que quizás explique la relación con las manifestaciones clínicas sistémicas (leucopenia, diarrea, insuficiencia cardíaca, arritmias, entre otros) 4,5,6.

Basados en algunos modelos animales, se ha propuesto que los IECA y los ARAII, aumentan la expresión de la ECA2 en los diferentes tejidos9,10. Sin embargo, esta hipótesis se ha puesto a prueba recientemente en ensayos experimentales en humanos sin encontrar que exista un incremento en el número de receptores ECA2 tras el uso de estos fármacos11.

Bajo estas premisas, se planteó que aquellos pacientes de edad avanzada con HTA, DM, EAC u otras cardiopatías que estuviesen en tratamiento con IECA o ARAII, debido a su potencial aumento en la expresión de ECA2, podrían tener un mayor riesgo de complicaciones y mayor tasa de mortalidad. Es por ello, que algunos autores sugirieron la suspensión de estos fármacos en este grupo de pacientes12,13.

Al analizar de forma crítica y detallada los reportes de casos en los cuales se basan estos estudios, observamos que no se han realizado ajustes de estas comorbilidades en función a la edad de los pacientes, sabiendo que a medida que avanzamos en edad la prevalencia de HTA y comorbilidades cardiovasculares aumenta, por lo que inferir que la HTA aumenta por si sola la mortalidad es sin duda una afirmación errada. Adicionalmente, en esos reportes de casos tampoco fue descrito si los pacientes se encontraban controlados, si usaban o no estos fármacos y tampoco se hizo comparaciones de grupos entre pacientes que tomaran IECAS o ARAII con un grupo control que no tomara dichos fármacos para evaluar y comparar la mortalidad y las complicaciones entre ambos grupos.

De todo lo antes expuesto, queda claro que tratamos con un tema que se encuentra en constante desarrollo y bajo exhaustiva investigación, sobre el cual siguen existiendo muchas dudas e interrogantes por esclarecer. En vista de la falta de evidencia sólida hasta la fecha que demuestre que estos grupos farmacológicos realmente aumentan la tasa de complicaciones y la mortalidad, nos sumamos como institución a las sugerencias emitidas por algunas sociedades científicas relacionadas al ámbito cardiovascular (Tabla 1), sobre la no suspensión de la terapia médica actual con los IECA o ARAII, ni la sustitución de estos fármacos, a menos que el médico tratante por otras razones lo considere pertinente. Por el contrario, consideramos que su suspensión podría ser perjudicial en particular en aquellos pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.

07 TABLA 1 JUAREZ J

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.

  • Wit E, Van Doremalen N, Falzarano D, Munster V. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nature Reviews Microbiology 2016;14:523-534.
  • Organización Mundial Para la Salud, foro de Preguntas y Respuestas en Línea (2019). Coronavirus causante del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio MERS-CoV. Disponible en: https://www.who.int/features/qa/mers-cov/es/ (consulta 21/03/2020).
  • Guan W, Ni Z, Liang w, Ou C, He J, Liu L. et al Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The New England Journal of Medicine. 2020;382:1708-1720
  • Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. et al (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet 2020;395: 497-506.
  • Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J. et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323:1061-1069.
  • Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor.  Cell Journal. 2020;181:271-280.
  • Sparks, M., Hiremath, S., et al (2020). The Coronavirus Conundrum: ACE2 and Hypertension Edition. Boletín del Club de la revista de nefrología. Disponible en: http://www.nephjc.com/news/covidace2 (consulta 20/03/2020).
  • Ferrario C, Jessup J, Chappell M, Averill D, Brosnihan B, Tallant A. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockers on Cardiac Angiotensin-Converting Enzyme 2. Circulation 2005;111:2605-2610.
  • Soler M, Ye M, Wysocki J, Josette W, Lloveras J, Batlle D.  Localization of ACE2 in the Renal Vasculature: Amplification by Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade Using Telmisartan.  Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
  • Tomos W, Kalman J, Patel S, Mearns M, Velkoska E, Burrell L. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. European Society of Cardiology  Europace. 2017,19:1280–1287.
  • Fang L, Karakiulakis G, Roth M.  Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020;4:e21.
  • Esler M, Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic?. Journal of Hypertension, 2020;38:781-782.