Enfoque terapéutico del paciente con isquemia miocárdica y arterias coronarias de aspecto normal.

RESUMEN

Los pacientes con angina e isquemia miocárdica evidenciada en pruebas no invasivas y angiografía coronaria con coronarias no obstructivas, inicialmente conocidos como síndrome X cardiaco, son actualmente definidos como INOCA del inglés Ischemia and nonobstructive coronary arteries (isquemia y arterias coronarias no obstruidas). La INOCA es más frecuente en la mujer y en los últimos años ha adquirido gran importancia por el aumento de su prevalencia que según diferentes autores se encuentra entre 40 a 59%, con alto impacto epidemiológico. Este síndrome se caracteriza por ser heterogéneo en su manifestación y por sus mecanismos fisiopatológicos que lo causan. Esto presenta un reto diagnóstico para el médico ya que para su manejo adecuado debe diferenciar entre la angina microvascular, la angina vasoespastica, la angina mixta y el síndrome del corazón sensible. Presentamos una revisión descriptiva con aspectos prácticos del abordaje terapéutico actual de los pacientes con el síndrome INOCA basado en la experiencia de los grupos que se han dedicado al estudio de esta entidad en la última década y en las evidencias que apoyan las diferentes modalidades terapéuticas.

Palabras clave

Síndrome X cardiaco, INOCA, disfunción microvascular coronaria, angina microvascular, angina vasoespastica.

 

SUMMARY

Patients with angina and myocardial ischemia shown by noninvasive tests with coronary angiography and no obstructive coronary arteries, initially known as cardiac syndrome X its now define as ischemia and no obstructive coronary arteries: INOCA. This entityoccurs more frequent in women and its prevalence according to different authorshad recently increased between 40 to 59 % with a high epidemiologic impact. It is a heterogeneous syndrome characterized by different pathophysiologic mechanism. This presents a diagnostic challenge for thephysician, becausefor a proper management he must differentiate between microvascular angina, vasospastic angina, mixt angina and the sensible heart syndrome. We present a descriptive review with practical aspects of current therapeutic approach of INOCA patients based in the last decade experience of investigators dedicated to the study of this disorder and the evidence that support the different therapeutic modalities.

Keywords

Cardiac syndrome X, INOCA, coronary microvascular dysfunction, microvascular angina, vasospastic angina.

Introducción

Los pacientes con angina de pecho y signos objetivos de isquemia miocárdica con coronarias sin lesiones obstructivas fueron inicialmente catalogados como síndrome X cardiaco (SXC)a partir de la publicación de 1973 por Arbogast et al,(1)desde entonces esta entidad ha sido estudiada y en los últimos años ha adquirido gran importancia por el aumento de su prevalencia llegando está a ser en algunos estudios entre 40 a 59%,  lo cual implica un importante impacto epidemiológico(2,3). Se caracteriza por ser más frecuentemente en las mujeres de 2 a 3 veces más que en el hombre con comportamiento clínico y terapéutico heterogéneo, esto debido a los múltiples mecanismos fisiopatológicos posibles que pueden ocasionar dicha entidad(4,5,6). El termino sugerido por algunos autores y más recientemente utilizado para referirse al SXC es el de Isquemia miocárdica con Coronarias No Obstruidas: ICNO, (INOCA: del inglés, ischemia and no obstructed coronary arteries) y se le viene dando más importancia como mecanismo causal a la disfunción coronaria microvascular (DMV), ya que en un 50 a 60 % de los casos se ha demostrado el compromiso de la microcirculación y desde el punto de vista clínico es conocida como angina microvascular (AMV)(7,8).Inicialmente el pronóstico del SXC (INOCA) se consideraba relativamente benigno, actualmente esto ha cambiado ya que estudios en los últimos años han demostrado ser similar a la enfermedad arterial coronaria obstructiva, presentando angina recurrente, la necesidad de nuevas hospitalizaciones y de repetir nuevas angiografías coronarias, aumentando la morbilidad, disminuyendo así el nivel de calidad de vida y aumentando los costos de salud pública(9,10). A pesar de nuevos avances en el entendimiento del síndrome INOCA, actualmente no existen pautas de tratamiento basadas en evidencia para el manejo de estos pacientes.

Esta es una revisión descriptiva con aspectos prácticos del abordaje terapéutico actual de los pacientes con el síndrome INOCA basado en la experiencia de los grupos que se han dedicado al estudio de esta entidad en la última década y en las evidencias que apoyan las diferentes modalidades terapéuticas.

 

 Método:

Se trata de una revisión sistemática descriptiva.  La búsqueda de la literatura se realizó con: Pubmed, Medline, Google Scholary Scielo, se utilizó literatura en inglés y español y filtrada para tratamiento a los últimos 15 años.  Se utilizaron los términos MeSH: “síndrome X cardiaco” (SXC), “INOCA”: (ischemia and no obstructive coronary arteries), “angina microvascular” (AMV), “disfunción coronaria microvascular” (DMV), “angina vaso espática”, “angina con coronarias normales” enlazados con “tratamiento”, “terapéutica” y “manejo”. Se encontraron para SXC: 661 publicaciones, para DMV: 718, para AMV: 646, para INOCA: 6, angina vaso espástica: 170 y angina con coronarias normales: 67, se descartaron las que coincidían entre los mismos términos y las duplicadas en los diferentes buscadores quedando 412 en total, de estas se seleccionaron todas las revisiones y los estudios específicos de tratamiento relativos al tema quedando 225 referencias y para la elaboración del manuscrito se seleccionaron 49 respetando las normativas de publicación. Es de notar que a pesar del reciente cambio de la terminología de este síndrome la mayoría de la literatura relacionada al tratamiento tiene más de 5  años y se encuentra con el término de síndrome X cardiaco.

Enfoque diagnóstico

Ante la presencia de un paciente con angina de pecho inducida por esfuerzos, alteraciones en el electrocardiograma basal sugestivos de isquemia miocárdica y/o documentada con estudios funcionales o de imágenes (prueba de esfuerzo, ecocardiograma stress, cintilografía radioisotópica) con una angiografía coronaria de aspecto normal, sin lesiones obstructivas, el paciente se define como síndrome INOCA (SXC) o enfermedad arterial coronaria no obstructiva. Esta entidad representa un reto diagnóstico y terapéutico para el cardiólogo clínico por su comportamiento heterogéneo, debido a las múltiples hipótesis de su mecanismo fisiopatológico causal, por lo que de acuerdo a diferentes investigadores dedicados al estudio de este desorden han desarrollado el siguiente algoritmo diagnóstico, con la finalidad de descartar enfermedad arterial coronaria aterosclerótica oculta, angina vaso espástica de coronarias epicardicas (con el test de provocación de vasoconstricción con acetilcolina) o enfermedad de la microcirculación miocárdica, que se detecta con la reserva global de flujo coronario RFC (CFR: coronary flow reserve) con test de adenosina evaluada vía intracoronaria con guía de medición de flujos o por vía no invasiva con tomografía de emisión de positrones (PET) o con resonancia magnética cardiaca, (11,12,13,14),ver Figura 1.

Antes de iniciar dicho algoritmo, se sugiere reevaluar nuevamente con detalle por el cardiólogo intervencionista la angiografía coronaria en búsqueda de algunas lesiones obstructivas que pudieran quedar ocultas mejor expuestos en el estudio de Scwartz et al. (15).Casi todos los pacientes, cerca de un 80 % con INOCA estudiados con ultrasonido intracoronario en el estudio WISE tienen algún grado de aterosclerosis coronaria, estos hallazgos sugieren que quizás la aterosclerosis sea el principal responsable de este síndrome(7,8,16).  Es importante resaltar que desde el punto de vista pronostico ya en los pacientes con coronarias con irregularidades o con estenosis leves existe un incremento de la mortalidad cardiovascular al seguimiento de 5 años y en aquellos con angiografías normales hay un incremento de eventos pero no de la mortalidad (7,10,16).

Existe la hipótesis de la etiología no isquémica que afecta a un subgrupo de estos pacientes en los cuales estaría presente un trastorno en la percepción del dolor miocárdico debido a alteraciones de las señales aferentes espino-talamico-corticales que llegan al lóbulo temporal mediada por un acumulo anormal de la adenosina en la placa sináptica a nivel miocárdico y de la medula espinal conocida como la hipótesis nociceptiva ó síndrome del corazón sensible. Para esta condición existen evaluaciones especificas a nivel experimental pero no existe actualmente un protocolo clínico estandarizado de evaluación(17,18,19).

06 Figura1 Löpez M

Terapéutica

Hasta ahora las estrategias del manejo del síndrome  INOCA no se basan en pautas o guías de tratamiento, ya que no existe suficiente evidencia para su elaboración. El objetivo fundamental del tratamiento es el control de los síntomas (angina, disnea y cansancio como equivalente isquémico) para mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida. El otro objetivo principal es el aumento de la sobrevida libre de eventos cardiovasculares, siendo estos los desenlaces cardiovasculares mayores tales como angina recurrente, infarto del miocardio, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, la necesidad de repetir angiografía coronaria y la muerte de causa cardiovascular(11,20).

Las recomendaciones terapéuticas se basan en el abordaje de los múltiples mecanismos fisiopatológicos involucrados, lo que hace de esta una condición heterogénea en su presentación clínica, evolución y pronostico, (21,19).  Inicialmente en la mayoría de los casos cuando el protocolo de evaluación propuesto en la figura 1 no se ha completado (ya sea por razones logísticas: el centro no cuenta con las pruebas y/o equipos adicionales o por costos) y no se ha descartado si la causa de la angina es vaso espástica, (evaluada con prueba de acetilcolina en la sala de hemodinámica)o si la angina es microvascular (midiendo la CFR con resonancia magnética cardiaca o PET con el test de adenosina), entonces se mantiene el diagnóstico de síndrome INOCA o enfermedad arterial coronaria no obstructiva (SXC) y se inicia el tratamiento farmacológico en forma empírica considerando los mecanismos fisiopatológicos más prevalentes y una vez se defina más específicamente el diagnóstico con los demás estudios ancilares se ajusta la medicación(11,12). Para este abordaje terapéutico farmacológico inicial debe tomarse en cuenta la etiología aterogénica e inflamatoria vascular, comenzando en forma empírica el abordaje terapéutico antiaterogénico, seguido del manejo de los síntomas con terapia anti-isquémica y si necesario manejo del posible trastorno nociceptivo.

Es importante resaltar que la primera línea de tratamiento es el abordaje de los factores de riesgo cardiovascular ya que produce beneficios independientemente de los mecanismos causales debido a que tienen como factor común el aumento del stress oxidativos que forma la parte inicial de la cascada inflamatoria vascular común en todos los mecanismos fisiopatológicos asociados a la INOCA. Debe incluir la modificación del estilo de vida promoviendo hábitos de vida saludable, el cese del tabaquismo, la reducción de peso, mantener una alimentación rica en vegetales, frutas, fibras y baja en grasas saturadas, el ejercicio aeróbico regular en la que la modulación adrenérgica juega un papel muy importante(22,23).

La evidencia actualmente existente de estudios terapéuticos en el SXC (INOCA) se caracteriza por ser de nivel bajo de acuerdo a la revisión sistemática recientemente publicada por Turgeon RD et al, de 333 estudios recopilados solo 11 % eran estudios aleatorizados y placebo controlados y estos a su vez contaban con muestras muy pequeñas, la mayoría menores de 300 pacientes, con población y diseño muy heterogéneo que no permitió realizar un meta-análisis(20). Las guías de la sociedad europea de cardiología (SEC) sobre el diagnóstico y manejo de la enfermedad arterial coronaria estable en 2014 por primera vez aborda el tema de la DMV y recomiendan el uso de estatinas, beta-bloqueadores y bloqueadores de canales de calcio en forma empírica en un inicio hasta establecer con mayor precisión el mecanismo fisiopatológico causal y ajustar la terapéutica acorde(22).En el pasado congreso europeo de cardiología de 2018 se discutió la creación de las nuevas guías de la SEC de enfermedad arterial coronaria estable, donde se sugirió el cambio de nomenclatura de enfermedad coronaria estable a síndrome coronario crónico, sustentado en los cambios fisiopatológicos dinámicos y sus diferentes formas de presentación clínica, dándole importancia a la DMV y su presentación clínica como paciente con sospecha de enfermedad arterial coronaria(24).

1.- Terapia anti-aterogénica y anti-inflamatoria vascular

Estatinas: Son inhibidoras de la hidroxi-metil-glutaril Co-A reductasa que disminuyen la producción de colesterol hepático, sus beneficios se explican por la reducción del LDL oxidado con efecto antiaterogénico y además en parte por sus metabolitos como los isoprenoides que le confieren efectos pleitrópicos, con reducción de proteína C reactiva de alta sensibilidad y de la fosfolipasa A2 que explican su efecto antiinflamatorio vascular, mejoría en la función endotelial, estabilización de plaquetas, reducción del factor tisular y del fibrinógeno, mejorando la DMV con dilatación de la microcirculación demostrada en estudios que evidencian aumento de la CFR(11,8). Se han realizado varios estudios con muestras pequeñas entre 40 a 68 pacientes con AMV con similar diseño donde se aleatorizan en 2 grupos de pacientes uno con estatina (pravastatina o simvastatina) y el otro con placebo recibiendo la medicación por 3 meses, la CFR mejoró en forma significativa en el grupo tratado comparada con el placebo, aumentando el tiempo de tolerancia al ejercicio y el tiempo de aparición de desnivel del segmento ST en el ECG de esfuerzo. En base a esto se recomienda  iniciar estatina en forma empírica y una vez demostrada si la causa es aterosclerótica o si es por angina microvascular debe mantenerse el tratamiento en forma continua(25).

IECAS y ARA-II: La reducción del tenor de la angiotensina II por el bloqueo a diferentes niveles del sistema renina-angiotensina-aldosterona conlleva a la disminución de la vasoconstricción y a la estabilización del endotelio vascular mejorando la DMV particularmente con los IECAS tisulares como el quinapril y el perindopril, estos han demostrado mejoría en la tolerancia al ejercicio y en los síntomas de angina. El estudio WISE de INOCA en mujeres que recibieron quinapril mostró mejoría dela CFR y de síntomas comparados con el grupo placebo(7,16). En un estudio en pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia ventricular izquierda que recibieron perindopril por 6 meses se demostró con PET que el flujo sanguíneo miocárdico y el CFR aumentaron significativamente contra el placebo y este efecto se mantuvo en el tiempo, sugiriendo remodelado arteriolar reverso(26).

Antiagregantes plaquetarios: La aspirina inhibidor de la ciclo oxigenasa, disminuye los niveles de tromboxano A2, produciendo así reducción de la activación plaquetaria, por lo tanto reducción de la aterotromobosis y de la microembolización de la placa aterosclerótica que afecta la microcirculación tanto por la carga de material embolizado como su efecto estimulante de la vasoconstricción microvascular. Se recomienda de acuerdo a la estrategia anti-aterotrombotica. La indicación es extrapolada de los estudios con enfermedad arterial coronaria obstructiva donde se ha demostrado reducción de la mortalidad y eventos cardiovasculares, ya que hasta ahora no existen estudios con muestras y diseño adecuado en el síndrome INOCA y se considera que su etiología mayoritariamente se debe a enfermedad arterial coronaria aterosclerótica no obstructiva(7).

 

2.- Terapia anti-isquémica

Bloqueo de receptores beta adrenérgico: Los beta-bloqueadores funcionan como antianginosos al reducir el efecto adrenérgico que disminuye, la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la contractilidad cardiaca y por consiguiente el consumo miocárdico de oxígeno. Estos en varios estudios han demostrado mejoría de síntomas, la capacidad funcional, la aparición de signos de isquemia en el ECG de esfuerzo y la tolerancia al ejercicio en el 75 % de los pacientes con SXC(8,11,17,27).

Se recomiendan particularmente los cardioselectivos para evitar un bloqueo Beta 2 e inducir o empeorar el vasoespasmo y preferiblemente los betabloqueantes con bloqueo alfa1 tipo carvedilol o los cardioselectivos con efecto liberador de óxido nítrico como el nebivolol, por su efecto vasodilatador(7,28). En el estudio CorMicapor protocolo se usó como primera línea de tratamiento en los pacientes donde se demostró angina microvascular el uso de carvedilol y en los pacientes donde se demostró angina vasoespástica no se utilizó betabloqueante sino calcioantagonistas(29).

Nitratos: Proveen una fuente exógena de óxido nítrico vasodilatador. Al entrar en la pared vascular  liberan mayor cantidad de óxidonítrico el cual estimula en la membrana celular de las células musculares de la media la guanil-ciclasa para producir guanosil-monofosfato cíclico (GMP cíclico) que por señalización intracelular disminuyen el aporte de calcio a las miofibrillas generando relajación y vasodilatación vascular. En la angina vasoespástica (por vasoespasmomiocárdico)es indicación formal  los nitratos de acción prolongada como preventivo de episodios de angina(30). En los casos de AMV por disfunción microvascular estos no han dado buenos resultados y no se recomiendan. De acuerdo a la experiencia publicada por otros autores en casos seleccionados de pacientes con AMV el uso de nitratos de acción corta y no los de acción prolongada, sehan obtenido buenos resultados con mejoría de síntomas pre-tratados con betabloqueantes y bloqueadores de los receptores de los canales de calcio(31).

Bloqueadores de los canales de calcio (BCC): Los BCC convencionalmente actúan en los canales de calcio tipo L o de apertura prolongada (Long lastingopening) al reducirla disponibilidad de calcio intracelular en el mecanismo contráctil de las miofibrillas produce un efecto de relajación del musculo liso vascular y vasodilatación(30), particularmente útil en la angina vasoespástica y también en la AMV. Cannon et al evaluaron el efecto de la nifedipina, verapamil y placebo en un estudio de pacientes con AMV aleatorizado, doble ciego y placebo controlado, los pacientes fueron tratados por 1 mes con cada droga y placebo, los parámetros de la prueba de esfuerzo y la angina mejoraron con cualquiera de las dos drogas, no así con el placebo(17). Otros estudios han demostrado beneficios en cuanto a la mejoría de síntomas en angina por DMV con nisoldipina y con diltiazem. Los BCC constituyen una indicación formal en el tratamiento de la angina microvascular, sin embargo algunos pacientes paradójicamente pueden presentar empeoramiento de la angina con los BCC requiriendo su retirada(25).

Nicorandil: Es un vasodilatador que contiene dos moléculas que le confiere doble mecanismo de acción: activa los canales de potasio produciendo una relajación de la musculatura lisa vascular arterial  y miocárdica y un efecto  similar al nitrato al aumentar los niveles intracelulares del GMP cíclico, produciendo un efecto balanceado en la reducción tanto de la postcarga como de la precarga, los estudios han demostrado efecto vasodilatador antianginoso con el uso prolongado hasta por un año sin efecto de tolerancia(32). En un estudio placebo controlado de cross-over con 13 pacientes con angina microvascular, se demostró que el nicorandil al cabo de 2 semanas utilizando 5 mg dos veces al día mejora los síntomas prolongando significativamente el tiempo de ejercicio libre de síntomas y el tiempo de aparición de infradesnivel de más de 1 mm en el ECG de esfuerzo. Este fármaco se ha utilizado frecuentemente en pacientes con SXC con angina refractaria siendo efectivo en la reducción de síntomas (25,33).

Ranolazina: La ranolazina actúa inhibiendo las corrientes tardías de entrada de sodio, reduciendo la actividad de los canales de calcio dependientes de sodio, esto reduce los niveles de calcio intracelular en el cardiomiocito durante la isquemia, mejorando la función diastólica. Este fármaco representa una opción útil en el tratamiento de los pacientes con enfermedad arterial coronaria estable por EACO que no mejoran con beta-bloqueantes sumado a los nitratos. Los estudios con ranolazina en el síndrome X cardiaco por DMV han demostrado resultados mixtos, mostrando en algunos beneficios en reducción de síntomas, mejoría en los índices de perfusión miocárdica y en los cuestionarios de calidad de vida(11), sin reducción de eventos cardiovasculares mayores, mientras que en otros estudios demuestran resultados negativos en estos parámetros, dando resultados contrapuestos. Sugiriendo que esta alternativa sería de segunda opción en los pacientes con angina microvascular(34).

L- Arginina: Como suplemento nutricional  mejora la disfunción endotelial, al ser este precursor del óxido nítrico. Bellamy MF et al, en un estudio en pacientes con SXC usando el modelo de disfunción endotelial de la arteria braquial mediado por flujo demostró que el suplemento con L-arginina al cabo de 1 mes produjo reversión de la disfunción endotelial con mejoría en la dilatación vascular(35).  Dos estudios han demostrado aumento de la CFR con infusión endovenosa de L-Arginina. Lerman et al encontraron que después de 6 meses de suplementación oral con L-Arginina en pacientes con INOCA hubo reducción de síntomas, reducción de niveles de endotelina y aumento del flujo sanguíneo coronario, sin embargo no hubo mejoría en la CFR(7,20).

Sildenafil: Inhibidor de la fosfodiesterasa 5, al inhibir esta enzima que degrada el GMP cíclico de la célula muscular lisa vascular este aumenta generando vasodilatación, predominantemente en la micro circulación. En un sub estudio del ensayo WISE en 23 mujeres con INOCA a las cuales se le administro sildenafil 100 mg , evaluadas con guía doppler intracoronaria se demostró mejoría aguda de la CFR(36).Halcox JP et al han demostrado mejoría de la disfunción endotelial con sildenafil en pacientes con enfermedad arterial coronaria (37). Estos estudios nos sirven como generador de hipótesis para seguir investigando con esta familia de fármacos el tratamiento de la DMV en la INOCA. Puede ser una alternativa cuando el paciente no responde a la terapia anti-isquemica convencional. 

3.- Terapia nociceptiva

Aminofilina (Xantinas): Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III y IV,  a su vez inhibidor no selectivo de los receptores A2A de la adenosina en las fibras nerviosas cardiacas  aferentes, responsables de la mediación de dolor visceral con efecto favorable en la nocicepción. Varios estudios han demostrado beneficios en pruebas de esfuerzos en cuanto a mejoría de síntomas pero no en las alteraciones del ECG y en la función ventricular en pacientes refractarios a otros fármacos, otros estudios fallaron en reproducir los efectos beneficiosos, por lo que su indicación es cuestionada, requiriendo evaluación ulterior(38,39,40).

Imipramina: Antidepresivo tricíclico cuyo mecanismo de acción involucra la modulación de la recaptación de norepinefrina en la membrana presinaptica y su acción anticolinérgica con efecto analgésico y antineuritico visceral. Tomando en cuenta la hipótesis nociceptiva y del corazón sensible se ha utilizado esta opción terapéutica. Los estudios con este fármaco han demostrado reducción de los episodios e intensidad de angina, pero no los resultados de calidad de vida, probablemente por sus efectos secundarios que en muchos casos obliga a la suspensión de la medicación(41). Existen estudios que muestran la asociación de desórdenes de ansiedad y pánico con la angina microvascular(42).Un área abierta a la investigación sería el uso de medicación antidepresiva con efecto antineurítico de nueva generación y el uso de reguladores del humor con menores efectos adversos tanto en la población de pacientes con angina microvascular refractaria como en aquellos con angina de causas no isquémica por trastornos de la nocicepción o corazón sensible. (Ver figura 2).

 06 Figura2 López M

4.- Terapia hormonal sustitutiva: Su uso sigue siendo controversial, ya que estudios no han demostrado beneficios contundentes(7,16). Existen otros autores que afirman que el déficit estrogénico se asocia a disfunción endotelial(43)y han observado una mejoría de la función endotelial tras la terapia hormonal sustitutiva en mujeres con síndrome cardiaco X(44). Debido a lo contradictorio del resultado de los estudios y por el aumento del riesgo de tromboembolismo el tratamiento con estrógenos generalmente no es recomendado, solo debe ser considerado en las mujeres postmenopáusicas con severos síntomas de climaterio y angina que no mejoran con los otros medicamentos con mayor evidencia y su indicación debe hacerse en evaluación conjunta con el ginecólogo (20,25).

5.- Misceláneas.

En la revisión sistemática donde solo incluyeron estudios aleatorizados realizada por Turgeon RD et al,  la trimetazidina, la ivabradina y la metformina no mostraron beneficios en cuanto a reducción de síntomas y cambios en el ECG de esfuerzo en los pacientes con INOCA, por lo que no se recomienda su uso(20).

6.- Nuevos fármacos en estudio

Antrasentan: Bloqueador del receptor tipo A de la endotelina-1 (45). Se han realizado estudios en fase I, en pacientes con AMV que mostraron beneficios en términos de aumento de flujo coronario con la prueba de acetilcolina, por el momento la experiencia con estos fármacos es limitada por su elevado costo(7,25).

Fasudil: Inhibidor de la Rho-Kinasa, que es una vía intracelular que produce relajación del musculo liso vascular independiente del endotelio. Estudios realizado por Fukumoto et al, con inyección intracoronaria de 300 mg de Fasudil en pacientes con DMV, mostraron reducción de la producción de marcadores metabólicos de isquemia como el lactato medido en seno coronario posterior a taquicardia inducida con marcapaso, reducción de angina y mejoría en los parámetros de ECG cuando comparado con placebo (7,25). El uso de este fármaco sigue en fase experimental en los pacientes con angina microvascular no dependiente de la disfunción endotelial.

7.- Terapia no farmacológica

Esta incluye la estimulación eléctrica de la medula espinal (EEME) y la contra-pulsación neumática externa en miembros inferiores. Estas terapia son  orientadas a los muy escasos pacientes con angina refractaria a los medicamentos y que tienen limitación en la calidad de vida. La escasa evidencia con la EEME en los pacientes refractarios a medicación han mostrado beneficio con la normalización de la percepción anormal del dolor(46,47). La contra pulsación externa en miembros inferiores ha demostrado mejoría de la angina en pequeñas serie de casos(48). Se requiere más datos con estudios de mayor nivel para definir mejor el rol de estas estrategias terapéuticas(49). Su uso desde el punto de vista clínico es de difícil implementación por la no disponibilidad de estos dispositivos en la mayoría de los centros.

Conclusión

La determinación precisa del mecanismo fisiopatológico de la INOCA(síndrome X cardiaco) es complejo, requiere de estudios especializados no siempre disponibles (como el uso de las pruebas de provocación de vasoconstricción en la sala de hemodinámica o la determinación de la RFC con resonancia magnética cardiaca) y de alto costo, por lo que inicialmente el tratamiento de esta entidad debe ser empírico, tomando en cuenta los posibles mecanismos más prevalentes según el perfil del paciente, ajustando la medicación de acuerdo a la respuesta del paciente y/oa la posibilidad de poder determinar la causa especifica ya sea isquemia miocárdica por disfunción microvascular, isquemia por angina vasoespastica o angina de etiología no isquémica o síndrome del corazón sensible, figuras 2 y 3.

06 Figura3 López M

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.

  1. Arbogast R, Bourassa MG. Myocardial function during atrial pacing in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms: Comparison with patients having significant coronary artery diasease. The American Journal of Cardiology. 1973;32:257–263.
  1. Patel MR, Peterson ED, Dai D, Brennan JM, Redberg R, Anderson V, et al. Low Diagnostic Yield of Elective Coronary Angiography. N Engl J Med [Internet]. 2010;362:886–895.
  1. Marinescu M, Löffler AI,Ouellete M, Smith L, Kramer C, Bourque JM, et al. Coronary Microvascular Dysfunction, Microvascular Angina, and Strategies. 2015;18:1–7.
  1. Pepine CJ, Ferdinand KC, Shaw LJ, Light-McGroary KA, Shah RU, Gulati M, et al. Emergence of Nonobstructive Coronary Artery Disease. A Woman's Problem and Need fir Change in Definition on Angiography. Journal of the American Collage of Cardiology. 2015;66:1918–1933.
  1. Reis SE, Holubkov R, Smith AJC, Kelsey SF, Sharaf BL, Reichek N, et al. Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease: Results from the NHLBI WISE study. American Heart Journal. 2001;141:735–741.
  1. López-hidalgo M, Cornejo C, Eblen-Zajjur A. 11/4/2018. Rev Fed Arg Cardiol. 2018;47:10–5.
  1. Merz C, Pepine C, Walsh M, Fleg J, Camici P, Chilian W, et al. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): Developing Evidence-Based Therapies and Research Agenda for the Next Decade. Circulation. 2017;135:1075–1092.
  1. Pepine CJ, Walsh MN, Fleg JL. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery. Developing evidence-based therapies and research agenda for the next decade. STATE OF THE ART. Circulation. 2017;135:1075–92.
  1. Herscovici R, Sedlak T, Wei J, Pepine CJ, Handberg E, Bairey Merz CN. Ischemia and no obstructive coronary Artery Disease (INOCA): What Is the Risk? Journal of the American Heart Association. 2018;7:1–11.
  1. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eurpean Heart Journal. 2012;33:734–744.
  1. Titterington JS, Hung OY, Wenger NK. Microvascular angina: An update on diagnosis and treatment. Future Medicine. 2015;11:229–242.
  1. Indorkar R, Kwong RY, Romano S, White BE, Chia RC, Trybula M, et al. Global Coronary Flow Reserve Measured During Stress Cardiac Magnetic Resonance Imaging Is an Independent Predictor of Adverse Cardiovascular Events. JACC Cardiovascular Imaging. 2019;12:1686–1695.
  1. Liu A, Wijesurendra RS, Liu JM, Greiser A, Jerosch-Herold M, Forfar JC, et al. Gadolinium-Free Cardiac MR Stress T1-Mapping to Distinguish Epicardial From Microvascular Coronary Disease. Jorunal of The American College of Cradiology. 2018;71:957–968.
  1. Camici PG, D’Amati G, Rimoldi O. Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Natature Reviews Cardiology. 2015;12:48–62.
  1. Schwartz L, Bourassa MG. Functional Chest Pian of Presumed Esophageal Origin-Reply. Archive Internal Medicine.2001;161:1825-1833
  1. Gulati M, Shaw LJ, Bairey Merz CN. Myocardial Ischemia in Women: Lessons from the NHLBI WISE study. Clinical Cardiology. 2012;35:141–148.
  1. Cannon RO. Microvascular Angina and the Continuing Dilemma of Chest Pain With Normal Coronary Angiograms. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54:877–885.
  1. Rosen SD, Paulesu E, Wise RJS, Camici PG. Central neural contribution to the perception of chest pain in cardiac syndrome X. Heart. 2002;87:513–519
  2. Parsyan A, Pilote L. Cardiac Syndrome X: Mystery Continues. Canadial Journal Cardiology. 2012 Mar;28:S3–S6.
  1. Turgeon R, Pearson G, Graham M. Pharmacologic Treatment of Patients With Myocardial Ischemia With No Obstructive Coronary Artery Disease. The American Journal of Cardiology. 2018;121:888–895.
  1. Radico F, Zimarino M, Fulgenzi F, Ricci F, Di Nicola M, Jespersen L, et al. Determinants of long-term clinical outcomes in patients with angina but without obstructive coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. European Heart Jorunal . 2018;29:2135-2146.
  1. Crea F, Camici PG. Coronary microvascular dysfunction: an update. European Heart Journal. 2014;35:1101–1011.
  1. Ford TJ, Berry C. How to Diagnose and Manage Angina Without Obstructive Coronary Artery Disease : Lessons from the British Heart Foundation CorMicA Trial. Interventional Cardiology Review. 2019;14:76–82.
  1. Wijns W, Knuuti J. 2019 ESC Guidelines on the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology. 2019;41:407-477.
  1. Ong P, Athanasiadis A, Sechtem U. Pharmacotherapy for coronary microvascular dysfunction. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy. 2015;1:65–71.
  1. Neglia D, Fommei E, Varela-Carver A, Mancini M, Ghione S, Lombardi M, et al. Perindopril and indapamide reverse coronary microvascular remodelling and improve flow in arterial hypertension. Journal of Hypertens. 2011;29:364–372.
  1. Agrawal S, Mehta PK, Bairey Merz CN. Cardiac Syndrome X : Update. Heart Failure Clinics. 2016;12:141–156.
  1. Erdamar H, Sen N, Tavil Y, Yazici HU, Turfan M, Poyraz F, et al. The effect of nebivolol treatment on oxidative stress and antioxidant status in patients with cardiac syndrome-X. Coronary Artery Disease. 2009;20:238–244.
  1. Ford TJ, Corcoran D, Oldroyd KG, McEntegart M, Rocchiccioli P, Watkins S, et al. Rationale and design of the British Heart Foundation (BHF) Coronary Microvascular Angina (CorMicA) stratified medicine clinical trial. American Heart Journal. 2018;201:86–94.
  1. Opie L. Calcium Channel Blockers. In: Opie L, Gersh BJ, editors. Drugs for the Heart. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Inc; 2013. p. 38–92.
  1. Russo G, Di Franco A, Lamendola P, Tarzia P, Nerla R, Stazi A, et al. Lack of Effect of Nitrates on Exercise Stress Test Results in Patients with Microvascular Angina. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2013;27:229–234.
  1. Kukovetz W, Holzman S, Poch G. Molecular mechanism of action of nicorandil.Europe PMC. 1992;20:S1–S7.
  1. Chen C, Wei J, AlBadri A, Zarrini P, Bairey Merz CN. Coronary Microvascular Dysfunction: Epidemiology, Pathogenesis, Prognosis, Diagnosis, Risk Factors and Therapy. Circulation Journal. 2017;81:3–11.
  1. Merz CNB, Handberg EM, Shufelt CL, Mehta PK, Minissian MB, Wei J, et al. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): Impact on angina and myocardial perfusion reserve. European Heart Journal. 2016;37:1504–1513.
  1. Bellamy M, Goodfellow J, Tweddel AC, Dunstan FDJ, Lewis MJ, Henderson AH. Syndrome X and endothelial dysfunction. Cardiovascular Research. 1998;40:410–417.
  1. Denardo SJ, Wen X, Handberg EM, Bairey Merz CN, Sopko GS, Cooper-Dehoff RM, et al. Effect of phosphodiesterase type 5 inhibition on microvascular coronary dysfunction in women: A women’s ischemia syndrome evaluation (wise) ancillary study. Clinical Cardiology. 2011;34:483–487.
  1. Halcox JPJ, Nour KRA, Zalos G, Mincemoyer R, Waclawiw MA, Rivera CE, et al. The Effect of Sildenafil on Human Vascular Function , Platelet Activation , and Myocardial Ischemia. Journal of The American College of Cardiology. 2002;40:1232–1240.
  1. Elliott PM, Krzyzowska-dickinson K, Calvino R, Hann C. Effect of oral aminophylline in patients whit angina and normal coronay arteriograms (cardiac symdrome X). Heart. 1997;1:523–526.
  1. Yoshio H, Shimizu M, Kita Y, Ino I, Kaku B, Taki J, et al. Effects of Short-Term Aminophylline Administration on Cardiac Functional Reserve in Patients With Syndrome X. JACC. 1995;25:1547–1551.
  1. Lanza GA, Parrinello R, Figliozzi S. Management of microvascular angina pectoris. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2014;14:31–40.
  1. Cox ID, Hann CM, Kaski JC. Low dose imipramine improves chest pain but not quality of life in patients with angina and normal coronary angiograms. European Heart Journal. 1998;19:250–254.
  1. Roy-Byrne PP, Schmidt P, Cannon RO, Diem H, Rubinow DR. Microvascular Angina and Panic Disorder. The International Journal of Psychiatry in Medicine. 1989;19:315–3225.
  1. Rosano GMC, Caixeta AM, Chierchia S, Arie S, Lopez-Hidalgo M, Pereira WI, et al. Short-term Anti-Ischemic Effect of 17β-Estradiol in Postmenopausal Women With Coronary Artery Disease. Circulation. 1997;96:2837–2841.
  1. Bellido CM, López JEA, Hernández P. Síndrome cardíaco X . Angina vasoespástica . Isquemia silente Keywords : Programa de Formacion Medica Continuada Acreditad. 2017;12:2174–2184.
  1. Vázquez-Rey E, Kaski JC. Cardiovascular syndrome X and Endothelial Dysfunction. Revista Española de Cardiologia. 2003;56:181–192.
  1. Sestito A, Lanza GA, Le Pera D, De Armas L, Sgueglia GA, Infusino F, et al. Spinal cord stimulation normalizes abnormal cortical pain processing in patients with cardiac syndrome X. Pain. 2008;13::82–89.
  1. Sgueglia GA, Sestito A, Spinelli A, Cioni B, Infusino F, Papacci F, et al. Long-term follow-up of patients with cardiac syndrome X treated by spinal cord stimulation. Heart. 2007;93:591–597.
  1. Kronhaus KD, Lawson WE. Enhanced external counterpulsation is an effective treatment for Syndrome X. International Journal of Cradiolgy. 2009;135:256-257.
  1. Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, Bittl JA, Byrne JG, Fletcher BJ, et al. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2014;130:1929–1949.