REV. CONTEMPORANEA

Resumen

Desde el comienzo de esta centuria, la piedra angular del tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FER) ha sido el antagonismo neurohormonal. La regulación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y del sistema nervioso simpático han sido elementos claves en la reducción de la mortalidad. La insuficiencia cardiaca en su presentación aguda y crónica no son dos entidades distintas y sólo se diferencian por su presentación clínica acelerada que requiere tratamiento inmediato o que permita modificaciones a plazos de tiempo mayores. A pesar de la investigación en la terapéutica de la insuficiencia cardíaca aguda (ICA), los resultados han sido decepcionantes. El síndrome de ICA es complejo con variados fenotipos clínicos. La falla en parear el fenotipo clínico y la modalidad terapéutica puede ser, al menos parcialmente, responsable por las inconsistencias de los resultados de las investigaciones. Para la ICC hoy día, una nueva clase terapéutica, el inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina, ha emergido mostrando un mayor beneficio en estos pacientes. Por otra parte, la insuficiencia cardíaca  con fracción de eyección preservada (IC-FEP) es, en algunas series, responsable de más del 50 % de todos los casos de insuficiencia cardiaca. Su desarrollo a partir de un estado proinflamatorio sistémico que lleva a la hipertrofia, fibrosis intersticial y finalmente a la elevada rigidez diastólica ventricular, no ha tenido acierto en el tratamiento que reduzca su morbilidad y mortalidad. En este artículo se revisan las nuevas estrategias terapéuticas en el síndrome de insuficiencia cardiaca aguda.

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.

Summary

Since the beginning of this century, the cornerstone of pharmacological therapy for heart failure with reduced ejection function (HF-REF) has been neurohormonal antagonism. The regulation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and the sympathetic nervous system have been key elements in reducing mortality. Heart failure (HF), in both forms: acute and chronic, are not two separate and distinct entities, the only difference between them is their accelerated clinical presentation which requires immediate treatment or one that would permit modifications in the long-term. Despite research in acute heart failure (AHF) therapy trials, the results have been disappointing. AHF syndrome is complex with varied clinical phenotypes. Failure to match clinical phenotypes and therapeutic modalities could be, at least partially responsible, for such inconsistency in clinical trials results.  Nowadays, a new therapeutic class has emerged, the angiotensin receptor neprilysin inhibitor, showing mayor benefits in this particular group of patients. On the other side, heart failure with preserved ejection fraction (HF-PEF) accounts for more than 50 % of all heart failure cases in some series. Its development, beginning from a proinflammatory systemic state leading to hypertrophy, interstitial fibrosis and finally to high diastolic left ventricular stiffness, has not found establishment to convincingly reduce morbidity and mortality. In this article we review the new therapeutic strategies evaluated in these areas in recent years.

Key words: Heart failure with reduced systolic function, acute heart failure, heart failure with preserved systolic fraction

Introducción

La mortalidad por insuficiencia cardíaca (IC) crónica, ha disminuido del 21 %  al 9,7 %(1,2) desde la introducción de los antagonistas de la aldosterona (1999) hasta la utilización de los dispositivos de resincronización, en adición al tratamiento convencional con moduladores del sistema renina angiotensina (MSRA), fundamentalmente inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y bloqueadores del receptor AT1 de angiotensina (BRA), los bloqueadores de receptores de mineralocorticoides (BRM) y los betabloqueadores. En los últimos años se ha observado una reducción pequeña pero significativa de la mortalidad en pacientes con síntomas leves o moderados con la utilización de ivabradina, eplerenona y resicronización/desfibrilador, sin embargo, ésta continúa siendo elevada. Por lo que es necesario el desarrollo de drogas que no solo reduzcan aún más la mortalidad sino que también mejoren la calidad de vida, disminuyan las recaídas y reingresos hospitalarios.

En los pacientes con ICy fracción de eyección reducida (FER) se han observado grandes avances en su tratamiento, no así en los pacientes con IC y fracción de eyección preservada (FEP), donde los estudios controlados realizados con diferentes clases de drogas no han dado resultados esperanzadores para este grupo de pacientes y es necesario mencionar que en esta década y media de vida del siglo XXI han sido muchos los fármacos o intervenciones que no han dado los resultados esperados en el tratamiento de los pacientes con esta dolencia. Ejemplos son muchos, pero destacan lo ocurrido con el levosimendan, nesiritide y el omecamtiv. 

Nuevas estrategias en la insuficiencia cardíaca congestiva

Evidentemente la intervención neurohormonal, sobre el sistema adrenérgico y el sistema renina angiotensina (SRA) es la que ha resultado en mayores beneficios en el tratamiento de la IC FER, de allí que representantes de ambas clases terapéuticas son los pilares fundamentales del tratamiento(1,2), a los cuales se les asocia otra droga como diuréticos o BRM.Entre los diversos fármacos evaluados en los estudios clínicos controlados en los últimos años  se encuentran el aliskiren, la eplerenona y sacubitril/valsartán, cuyas perspectivas son analizadas y discutidas a continuación.

Aliskiren

Es un inhibidor directo de la renina destinado a bloquear el comienzo de la cascada del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y su utilidad en el tratamiento de la IC se evaluó en el estudio clínico ASTRONAUT(3) (SixMonthsEfficacy and Safety of AliskirenTherapyon Top of Standard Therapy, onMorbidity and Mortality in PatientswithAcuteDecompensatedHeartFailure).En el estudio se aleatorizaron 1639 pacientes estables con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40 % (media 28 %) con elevación de péptidos natriuréticos, quienes habían egresado de una hospitalización por IC en los cinco días previos. Cerca del 40 % de los pacientes eran diabéticos y 21 % tenía insuficiencia renal. Los pacientes fueron asignados a aliskiren o placebo en adición a la terapia estándar de la IC. La droga activa se administró a dosis de 150 mg/día con escalada a 300 mg/día en la medida de la tolerabilidad. El seguimiento transcurrió por una media de 11,3 meses. No hubo diferencias significativas en el punto final primario compuesto (muerte por causa cardiovascular o rehospitalización por IC) o en cualquiera de sus componentes al cabo de seis meses (ocurrencia en 24,9 % con aliskiren y 26,5 % con placebo) y tampoco difirió al término de un año (35,0 % frente a 37,3 %) (Tabla 1). Significativamente (p=0,03) menos pacientes en el grupo aliskiren suspendieron el tratamiento debido a cualquier evento adverso serio, pero más pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos no severos (p<0,01) (Tabla 2), fundamentalmente debido a deterioro de la función renal e hipotensión.

06.Tabla 1 Arocha

 

06.Tabla 2 Arocha

Tabla 1 y 2

La reminiscencia del desempeño del aliskiren en el estudio ALTITUDE(4), cuyos resultados sugirieron un riesgo potencial adverso en los pacientes diabéticos, se reflejó en el estudio ASTRONAUT donde evidentemente ocurrió un incremento en la mortalidad total a los 12 meses en el 41% de los pacientes con historia de diabetes en contraposición a los no diabéticos donde se mostró un beneficio significativo en los puntos finales de muerte cardiovascular/rehospitalización por IC (Tabla 3).

 06.Tabla 3 Arocha

Tabla 3

Comentarios. Como una potencial estrategia terapéutica eficaz de valor añadido en la IC se había depositado una gran confianza en una inhibición más integral del SRAA a través de un mecanismo distinto al de los IECA, BRA o BRM y se pensaba que el aliskiren, ya aprobado como antihipertensivo, pudiera llenar este vacío con un mayor grado de bloqueo y en consecuencia suprimir el incremento compensatorio de la renina observado con la inhibición del SRAA aguas abajo. Sin embargo, los resultados obtenidos en el estudio son decepcionantes en la posible utilidad del aliskiren en el tratamiento de la IC.

Bloqueadores del receptor del mineralocorticoides (BRM)

En estudios previos, ambos representantes de esta clase terapéutica (espironolactona y eplerenona) habían demostrado en los estudios RandomizedAldactoneEvaluationStudy (RALES)(11) publicado en 1999 y en el Eplerenone Post AcuteMyocardialInfarctionHeartFailureEfficacy and SurvivalStudy(EPHESUS)(12) su efectividad en reducir la morbilidad y mortalidad en los pacientes con IC y FER en clase funcional III-IV o post infarto del miocardio. En el año 2011 se publicaron los resultados del Eplerenone in MildPatientsHospitalization and SurvivalStudy in HeartFailure (EMPHASIS-HF)(13) realizado en pacientes con menor deterioro en la clase funcional (NYHA II).

La utilidad de esta clase terapéutica se resume en:

  • La adición de BRM al tratamiento crónico de pacientes con IC leve a moderada disminuye la mortalidad y las hospitalizaciones por descompensación de la ICcomparable a la obtenida con otros fármacos (disminución en mortalidad del 25 % con BRM versus 29 % con betabloqueadores y 23 % con IECA).
  • Los BRM tienen un beneficio similar en todo el espectro de pacientes con IC, independiente de su capacidad funcional o fracción de eyección.
  • Las principales guías de práctica clínica no han considerado buena parte de la evidencia existente, y por lo tanto son más restrictivas en cuanto al tipo de pacientes con IC  en que se recomiendan estos fármacos.
  • La espironolactona, un fármaco de amplia disponibilidad y bajo costo, parece ser la mejor elección para la mayoría de los pacientes con IC que requieren un BRM, sin embargo la eplerenona, también tiene los mismos efectos y se considera intercambiable con la espironolactona  y es la elección en el caso de aparición ginecomastia.
  • Los BRM son prescritos con menor frecuencia que los betabloqueadores y los IECA/BRA y representan un gran potencial para mejorar la supervivencia de los pacientes con IC y FER.
  • El fantasma de la hiperpotasemia es uno de los temores más justificados que limitan el uso de estas drogas; sin embargo, el tener en consideración la dosis empleadas (no solo de los BRM, sino también de los otros fármacos), la determinación ocasional de potasio y evitar el empleo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) garantizan una mayor seguridad del tratamiento.

Experiencia con BRM en IC con FEP

En esta área se conocen dos estudios y un subestudio de uno de ellos. En el año 2013 se publicó el ensayo Effect of SpironolactoneonDiastolicFunction and ExerciseCapacity in PatientswithHeartFailurewithPreservedEjectionFraction (ALDO-DHF)(14) diseñado para examinar el impacto de la espironolactona en esta afección con los siguientes puntos finales: mejoría en la función diastólica y capacidad de ejercicio. Aunque ocurrió alguna mejoría en las medidas de función diastólica y en la capacidad de ejercicio, los síntomas clínicos y la calidad de vida no se modificaron. Un aspecto crítico de este estudio fue que los pacientes se encontraban en etapas tempranas de IC con FEP sin signos evidentes de sobrecarga de volumen. Para el año siguiente se publica el estudio Treatment of PreservedCardiacFunctionHeartFailurewithanAldosteroneAntagonist (TOPCAT)(15)que tampoco cumplió con los puntos finales compuestos (mortalidad cardiovascular, paro cardíaco  u hospitalización para el manejo de la IC). Se obtuvo una pequeña declinación, de significación estadística limítrofe, en las hospitalizaciones. Sorprendentemente hubo factores que interactuaron dependiendo del lugar de reclutamiento y el criterio utilizado para su ingreso. Así, los pacientes de Europa Oriental ingresaron basados en el criterio de hospitalización de IC, pero el seguimiento del brazo placebo de este grupo fue inusualmente benigno. Por el contrario, los pacientes en EE.UU. cumplieron con el requisito de la cifra de péptido natriurético para su ingreso y tuvieron una elevada tasa de eventos. En este último grupo, la espironolactona mejoró el curso de los pacientes.

Un reciente meta análisis(16) de 14 estudios clínicos con la participación de 6.428 pacientes con IC y FEP y tratados con el empleo de BRM mostró reducción en la hospitalización por IC, mejoría cuantificable en la calidad de vida y en la función diastólica, reversión del remodelado cardíaco pero ningún beneficio sobre la mortalidad total.

Inhibidores duales del receptor de angiotensina y neprilisina.

El corazón es un órgano endocrino que secreta péptidos natriuréticos A y B en la circulación, donde actúa en vasos sanguíneos, riñones, glándulas adrenales, cerebro y otros(5). Estos péptidos protegen al corazón de la sobrecarga de presión y volumen.El LCZ696 es el primer fármaco aparentemente exitoso dentro de la clase de inhibidores duales de angiotensina y neprilisina (ARNI por Angiotensin Receptor Neprilysininhibitor), el cual adicionalmente a su acción inhibitoria también potencia los péptidos natriuréticos endógenos, caracterizados por su capacidad vasodilatadora, natriurética, inhibidores del SRAA, del tono simpático y antiproliferativa. Químicamente consiste de valsartán, un conocido BRA, “anclado” en sacubitril, un inhibidor de la neprilisina(6). El fármaco LCZ696 actúa por inhibición tanto del receptor de angiotensina como de la enzima responsable (neprilisina) de la degradación de los péptidos natriuréticos y por este mecanismo dual de acción restaura el balance neurohormonal alterado en la IC (Figura 1)(7). Las investigaciones previas con este fármaco sugieren que los beneficios clínicos derivados de la inhibición de la neprilisina pueden ser máximos si ocurre un bloqueo simultáneo del SRA.

06.Figura 1 Arocha

Figura 1. Representación esquemática del mecanismo de acción del LCZ 696 sobre los sistemas de péptidos natriuréticos y renina angiotensina(7a).

El estudio ProspectiveComparison of ARNI with ACE-I to Determine Impacton Global Mortality and Morbidity in HeartFailure(PARADIGM-HF)(8) es el ensayo más grande realizado en insuficiencia cardíaca y sus resultados tendrán un impacto importante en la práctica clínica y seguramentemotivarán cambios en las recomendaciones de las guías clínicas. Se tratói de  un ensayo doble ciego en el que se asignó aleatoriamente a un total de 8.442 pacientes con clase II, III o IV de IC y fracción de eyección igual o menor a 40 % (modificada luego a igual o menor 35 %) para recibir un brazo LCZ696 a la dosis de 200 mg dos veces al día y el otro, enalapril a la dosis de 10 mg dos veces al día, en adición a la terapia recomendada. Previa a la asignación aleatoria, los pacientes completaron una fase de cuatro semanas de tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o un bloqueador del receptor AT1 de angiotensina a la dosis equivalente de 10 mg diarios de enalapril junto con el resto del tratamiento propio de la IC (betabloqueadores, inhibidores de la aldosterona). El punto final primario fue la combinación de muerte por causa cardiovascular u hospitalización por IC, pero el estudio fue diseñado para detectar una diferencia en las tasas de muerte por causas cardiovasculares.De acuerdo al protocolo, el estudio se tuvo que interrumpir en abril 2014 de forma precoz tras 27 meses de seguimiento por el evidente beneficio en el brazo de LCZ696(8). En el momento del cierre el punto final primario había ocurrido en 914 pacientes (21,8 %) en el grupo tratado con LCZ696 y 1117 (26,5 %) en el brazo de enalapril P<0,001) (Tabla 4). La mortalidad total fue del 13,3 % y 16,5 %, respectivamente (Tabla 4 y figura 2).

 06.Tabla 4 Arocha

Tabla 4

06.Figura 2 Arocha

Figura 2. PARADIGM-HF. Punto final primario: muerte CV u hospitalización por IC. Modificado de McMurray, et al. N Engl J Med. 2014:371:993-1004.

En análisis posteriores(9) se determinó que el tratamiento con LCZ696 evitó la progresión clínica de los pacientes con IC de manera más efectiva que el enalapril, expresado en menos paciente que requirieron de intensificación de la terapia, visitas al departamento de emergencia por agravamiento de la IC u hospitalizaciones por IC y muerte súbita. La superioridad del LCZ696 sobre enalapril no estuvo acompañada de eventos adversos importantes (Tabla 5): menos pacientes suspendieron la medicación del estudio de forma global o bien debido a eventos adversos en el grupo LCZ696 que en el brazo enalapril. Debido a su mayor capacidad vasodilatadora, el tratamiento con LCZ696 estuvo asociado con una mayor frecuencia de hipotensión sintomática, pero sin incremento en el porcentaje de suspensión. Del mismo modo, el angioedema fue confirmado por adjudicación a ciegas por el comité de expertos en 19 pacientes en el grupo LCZ696 y en 10 pacientes en el grupo enalapril (p=0,13).

 06.Tabla 5 Arocha

Tabla 5

Comentarios. Los resultados del estudio abren un nuevo umbral de esperanza ya que los mismos se pueden aplicar a un amplio espectro de pacientes con IC, aún aquellos que reciben la mejor terapia posible. Sin embargo, es importante destacar que menos del 1% de los pacientes se encontraban en clase IV, de tal forma que si bien los beneficios no son aplicables en este grupo tampoco es factible descartar su posible aplicación clínica en el futuro.

Vista la trascendencia del ensayo es fundamental resaltar algunas fortalezas del mismo:

  1. Diseño bien concebido con una comparación legítima con la dosis efectiva de enalapril.
  2. En principio se trata de un medicamento para ser  administrado asociado a la terapiaestandar (considerando que no debe ser administrado con otros inhibidores del SRA del tipo IECA o BRA; la asociación de BRM puede hacerse mientras no tenga contraindicación por la función renal o el nivel de potasio sérico).
  3. Un gran número de pacientes (+4000 en ambos brazos) reclutados en diversos países, aunque solamente uno de cada cinco fueron mujeres.
  4. Los participantes semejan mucho a los del mundo real con características clínicas basales similares (antecedentes de hipertensión arterial en el 70 %, 34 % con diabetes y 43 % con historia de infarto del miocardio), un amplio rango de clases funcionales (70 % en clase II y 23 % en clase III) y 60 % eran portadores de miocardiopatía isquémica.
  5. La cobertura terapéutica fue excelente ya que el 93 % de los participantes recibía betabloqueadores, diuréticos en el 80 %, BRM en poco más de la mitad y digitálicos en apenas un tercio.
  6. La contribución a la reducción de la mortalidad por causa cardiovascular al punto final primario fue superior a la de la hospitalización por IC (13,3 % versus 12,8 %), indicando un mayor impacto sobre los eventos “duros”.
  7. En cuanto a la mortalidad total, hubo 711 decesos en 4187 (17 %) en el brazo LCZ696 frente a 835 en 4212 (19,8 %) del brazo enalapril, lo que representa una diferencia absoluta de 2,8  % y establece en 35 el número necesario de pacientes a tratar (NNT).
  8. La calidad de vida y el estado funcional mejoraron significativamente con LCZ696 en comparación a enalapril.

En resumen, el LCZ696 se perfila como una de las grandes innovaciones en el manejo de la insuficiencia cardiacacrónica en las últimas décadas. 

Experiencia en IC con FEP

El LCZ696 también se ha investigado su posible utilidad en estos pacientes en el estudio de fase II ProspectiveComparison of ARNI with ARB on Management Of Heart FailurewithPreservedEjectionFraction (PARAMOUNT)(10), donde participaron 308 pacientes en 13 países y se compararon los efectos de LCZ696 versus valsartán con las siguientes particularidades:

  • Pacientes con IC clase funcional II a III de la NYHA, fracción de eyección ≥45 % y  valores de NT-proBNP ≥400 pg/mL.
  • Asignación al azar (1:1) a LCZ696 titulado hasta 200 mg BID o valsartán titulado hasta 160 mg BID durante 36 semanas.
  • Punto final primario: Cambio en los valores de NT-pro BNP, marcador de estrés parietal del ventrículo izquierdo, desde el inicio a la semana 12.
  • Puntos finales secundarios: Mejoría en clase funcional y estado general, reacciones adversas.

Resultados:

  • LCZ696 redujo los valores de NT-proBNP en mayor extensión quevalsartán luego de 12 semanas de tratamiento.
  • Este efecto fue evidente en la cuarta semana y sostenido hasta la semana 36, aunque la diferencia entre los grupos no fue significativa.
  • También ocurrió reducción del tamaño de la aurícula izquierda, indicativo de reversión del remodelado, y mejoría en la clase funcional NYHA después de 36 semanas, en comparación a valsartán.
  • LCZ696 fue bien tolerado.
  • Se requiere de estudios a largo plazo y con puntos finales clínicos para determinar si tales hallazgos tienen una traducción sobre la morbimortalidad en estos pacientes.

Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa.

En un principio, esta clase terapéutica fue desarrollada con la finalidad de ser empleada como tratamiento en la angina de pecho, sin embargo su mayor utilidad derivó en la disfunción eréctil y en la hipertensión pulmonar. Está bien establecido que los inhibidores de la 5 fosfodiesterasa (I5FDE) estimulan la biogénesis mitocondrial y con ello han demostrado retardar la progresión de la IC y revertir el remodelado cardíaco en estudio con modelos animales y en seres humanos; sin embargo, estas acciones no han tenido una traducción clínica de beneficio significativo en los pacientes con IC en los estudios controlados(17).

Además de nuevos fármacos y dispositivos para mejorar el pronóstico de los pacientes con IC crónica es importante el trabajo multidisciplinario y la educación continua de todo el equipo. Los resultados de los nuevos ensayos deben ser incluidos en las guías, y éstas deben ser adoptadas rápidamente para mejorar el estándar de tratamiento y el pronóstico de los pacientes con IC crónica.

Avances pero no tanto en la insuficiencia cardíaca aguda (ICA)

Fisiopatológicamente, la IC se define como la incapacidad del corazón en suministrar la debida cantidad de sangre a los tejidos bajo condiciones de presión de llenado ventricular normal(1,2). La IC aguda (ICA) y crónica difieren casi exclusivamente en su curso temporal y tratamiento.  En la ICA se reconocen dos formas:

  1. ICA de nueva aparición (“de novo”) y
  2. IC crónica descompensada aguda

De acuerdo al programaEuroHeartFailureSurveyII(18), dos tercios de todos los pacientes admitidos al hospital con ICA tienen una historia conocida de IC y los eventos precipitantes para la descompensación son principalmente: arritmias, disfunción valvular e isquemia cardíaca aguda, cada uno de los cuales es responsable de cerca del 30 % de los casos.

En razón a la complejidad de estos pacientes se recomienda una cooperación interdisciplinaria más intensa como uno de los elementos claves para superar los desafíos en la fragmentación del cuidado de los pacientes con ICA(19).

La morbilidad y mortalidad en la ICA permanece inaceptablemente elevada y una de las principales razones es que la terapia farmacológica es mayormente empírica y basada en diuréticos, vasodilatadores e inotrópicos positivos en los casos que cursan con reducción de la fracción de eyección. Más aún, recientes estudios clínicos en este contexto han fallado en demostrar la eficacia de nuevas estrategias terapéuticas como:

  • En la comparación de dosis baja en bolo o infusión continua versus dosis alta por vía oral de furosemida no mostró ninguna diferencia en los desenlaces(20).
  • La ultrafiltración tampoco fue más eficaz que la terapia estándar con diuréticos, aunque se obtuvo una mayor reducción en la sobrecarga de volumen pero sin disminución significativa de la creatinina sérica o en la mortalidad(21).
  • La experiencia clínica con tezosentan, antagonista dual de la endotelina, no mostró ningún efecto favorable en los pacientes con ICA(22).
  • Vaptanos o antagonistas de arginina-vasopresina. La hiponatremia por dilución es el trastorno electrolítico más común en la IC y su relación con una mayor morbilidad y mortalidad está ampliamente comprobada. El tratamiento de esta condición está circunscrito a la correlación estricta del balance de electrolitos con el del agua (23). La activación neurohormonal en la IC es el efecto de mecanismos compensatorios debido al insuficiente volumen de sangre efectivo. Uno de los factores es el incremento en la concentración sérica de arginina-vasopresina que trae como consecuencia la retención de agua libre por vía del receptor V2 y vasoconstricción por el receptor V(1A)(23). A diferencia de los diuréticos, los vaptanos (tolvaptan, conivaptan, mozavaptan, lixivaptan, satavaptan) causan excreción de agua libre sin pérdida de electrolitos con mejoría del estado clínico pero sin evidencias aún de mejorar la supervivencia de los pacientes con IC(24).
  • Péptidos natriuréticos. La mayor experiencia se ha acumulado con nesiritida y más recientemente, aunque todavía en fase III, con ularitida. El primero es un compuesto recombinado de péptido natriurético cerebral que tiene propiedades neurohormonales y vasodilatador. A pesar de estar respaldado por un razonamiento fisiopatológico apropiado, los primeros resultados fueron conflictivos para su utilidad en ICA. En el año 2010 se publicó el estudioAcuteStudy of ClinicalEffectiveness of Nesiritide in DecompensatedHeartFailure (ASCEND-HF) que mostró diferencias estadísticas significativas, aunque no clínicamente llamativas, en la mejoría de la disnea con un mayor riesgo de hipotensión(25).

Ularitida es un análogo sintético del urodilatin, sintetizado químicamente del péptido natriurético humano urodilatin, el cual a diferencia del péptido natriurético pro-auricular es producido en las células del túbulo renal distal (Figura 3), aparentemente está muy vinculado a la homeostasis del sodio y ejerce su acción farmacológica (vasodilatación, diuresis y natriuresis) a través de la vía del receptor/guanilatociclasa/monofosfato cíclico de adenosina(26,27). En los estudios pioneros de fase IIa y IIb, Safety and efficacy of anIntravenous placebo-controlledRandomizedInfusion of Ularitide in a prospectivedouble-blindStudy in patientswithsymptomatic, decompensatedchronicheartfailure(SIRIUS I y SIRIUS II)(28,29), la administración de la infusión de ularitida, en comparación con placebo, mostró alivio rápido en la disnea con disminución de la presión en cuña pulmonar, reducción en la concentración del NT-proBNP y sin impacto sobre la función renal.

06.Figura 3 Arocha

Figura 3. Procesamiento de urodilatin. CA: adenil ciclasa; ANP: Péptido natriurético auricular; NPR-A: Receptor A péptido natriurético; PKC: Protein cinasa C.
Modificado de Anker SD, et al. Eur Heart J. 2015;36:715-723.

En la actualidad se desarrolla el estudio TRial of Ularitide’sEfficacy and safety in patientswithAcuteHeartFailure (TRUE-AHF)(30) de fase III en más de 200 centros en Norte América, Latino América y Europa en el cual se espera incluir 4304 pacientes con IC descompensada aguda con la meta de evaluar los efectos del ularitida sobre el estatus clínico y la mortalidad a 180 días. En el estudio se requiere de una inclusión temprana del paciente, máxima dentro de las 12 horas, seguido por una infusión a doble ciego por 48 horas de 15 ng/kg/min de ularitide o placebo adicional a la terapia estándar. Sus resultados se esperan para finales del año 2015.

Serelaxina. Es una forma recombinante de la relaxina-2 humana, una hormona peptídica de origen natural. La relaxina-2 se produce naturalmente y en las mujeres es un mediador de la hemodinamia sistémica materna y de adaptaciones renales que produce un aumento en el volumen intravascular durante el embarazo(31). Produce numerosos efectos hemodinámicos y renales en mujeres embarazadas, tales como aumento de la distensibilidad arterial con caída concomitante de la resistencia vascular sistémica (RVS), y aumento en el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y el gasto cardíaco(32). Dado que todos estos efectos de relaxina-2 son potencialmente beneficiosos para el tratamiento de la ICA (Figura 4), es por ello que se evaluó la aplicabilidad clínica de su análogo (serelaxina) en estos pacientes(33) en dos estudios clínicos controlados: uno en fase II (Pre-RELAX-AHF)(34) y otro de fase III (RELAX-AHF)(35).

06.Figura 4 Arocha

Figura 4. Mecanismo de la disfunción microvascular en la fisiopatología de la ICA y mediación en el daño a órganos blancos (las estrellas indican los posibles blancos de la terapia con serelaxina) IC (33).

En el estudio Pre-RELAX-AHF(34), 234 pacientes con ICA, disnea, signos congestivosen la radiografía de tórax, aumento de péptido natriuréticocerebral (BNP) o N-terminal pro-hormona del BNP (NTproBNP), insuficiencia renal leve a moderada y presiónarterial sistólica (PAS) > 125 mm Hg, recibieron durante48 horas una infusión intravenosa de serelaxina comparándolos contra placebo. Con dosis de 30mg/kg por día, se encontraron mejoras en los síntomas,especialmente en la disnea, menor agravamiento dela IC, mejoría de los porcentajes demortalidad cardiovascular o rehospitalización por IC o insuficiencia renal a los 60 días, y dela mortalidad cardiovascular a los 180 días.

En el estudio RELAX-AHF(35) con la participación de 1.161 pacientes (580 asignados a placebo y 581 con serelaxina), la administración de serelaxina por 48 horas, versus placebo, redujo en el corto plazo las manifestaciones de la ICA, incluyendo los síntomas y signos de congestión durante la hospitalización y los desenlaces intrahospitalarios. También se obtuvo una mejora en los puntos finales de alivio de la disnea hasta el día quinto, comprobado por una escala analógica visual (p=0,007 versus placebo). Igualmente se observó alivió significativo en otros síntomas y signos de la ICA como disnea de esfuerzo, ortopnea, edema y crepitantes pulmonares. Consistente con el pronto descongestionamiento, el tratamiento con serelaxina estuvo asociado con cifras significativamente más bajas de NT-proBNP en el día 2 (p<0,001 versus placebo). En términos de las variables intrahospitalarias, un número significativamente menor de pacientes tratados con serelaxina experimentó agravamiento de la IC (p<0,001 versus placebo) y tuvieron una estancia hospitalaria más corta (p=0,0039 versus placebo).

Dos observaciones interesantes:

  • Aunque no se obtuvo reducción en el punto final secundario de muerte CV u hospitalización al cabo de 60 días, al cabo de 180 día se observó una disminución del 37 %, tanto en las muertes de causa CV (p=0,028) como en la mortalidad total (p=0,02).
  • Esta menor mortalidad ocurrió a pesar que serelaxina fue administrada por solo 48 horas durante el episodio de la descompensación aguda.

En la actualidad se encuentra el desarrollo el estudio RELAX-AHF-2 con la participación de >6300 pacientes con ICA en centros de 30 países cuyo punto final primario es la mortalidad cardiovascular hasta el día 180.

Actividad física en la insuficiencia cardíaca, una excelente contribución

El entrenamiento físico para los pacientes con IC está bien establecido como una forma de terapia adyuvante de inmenso valor. Hasta hace tres décadas, el reposo absoluto en cama y la restricción de la actividad física eran patrones formales y estrictos del tratamiento en este síndrome. Por fortuna, este concepto cambió radicalmente en los años 90 con la publicación de la primera experiencia del efecto favorable de la actividad física programada sobre los síntomas y capacidad física de pacientes con IC sin presentarse eventos adversos(36). A esta publicación le siguieron numerosas investigaciones que establecieron que la disminución de la tolerancia al ejercicio era un factor independiente de predicción de readmisión hospitalaria y mortalidad en los pacientes con IC.

En rehabilitación cardíaca ha habido grandes avances en los últimos años, y se ha pasado de realizar trabajos continuos a bajas intensidades programadas y controladas al desarrollo de complejos programas de entrenamiento que incluyen, además del ejercicio aeróbico, cargas de trabajo a intervalos (combinaciones de alta y baja intensidad) y entrenamiento de fuerza. Esto se debe no solo a que dichos tipos de ejercicio se han mostrado útiles en la mejora de la función cardíaca, sino también a que cada día se conoce mejor la fisiología de estos pacientes, y eso ha desvelado que la limitación funcional que padecen no es solo un problema del corazón, sino que también está condicionada por muchos factores periféricos.

En la actualidad, se recomienda formalmente la actividad física programada como una medida terapéutica segura e importante para todo paciente con IC(1,2,37).

¿Cómo mejorar el manejo del paciente con insuficiencia cardíaca?

La creciente incidencia de la IC requiere mayor cantidad de recursos médicos y un gasto social elevado. Gran parte del costo de la IC se genera durante la hospitalización (60 %), la atención ambulatoria representa el 8 %, la atención primaria el 11 % y el tratamiento farmacológico el 9 % del gasto total(38). Por lo tanto, el objetivo principal es evitar la hospitalización, especialmente por su mayor mortalidad a corto, mediano y largo plazo: 11,6 % en los pacientes hospitalizados; de los que sobrevivan, morirá el 50 % y el otro 50% será rehospitalizado durante el año siguiente (Figura 5).

 06.Figura 5 Arocha

Figura 5. Evolución clínica de la insuficiencia cardíaca. Arocha Rodulfo JI, et al. Avances Cardiol. 2015.

La adherencia a las guías de manejo de la IC por parte de los médicos es determinante en la buena evolución de los pacientes, hasta el punto que es una de las variables independientes de predicción en pacientes con IC(39,40).

Luego del alta hospitalaria es de prima importancia que el paciente con IC se mantenga en contacto con programas especializados de seguimiento y especialmente en aquellos relacionados con rehabilitación(41). Los pacientes que concurren a estos programas tienen mejor control, están más educados en relación con su enfermedad, en mayor proporción cambian su estilo de vida, muestran un mejor manejo de su tratamiento farmacológico y del control de dispositivos. Todo esto redunda en optimización de la calidad de vida y menores tasas de hospitalización y mortalidad.

Para obtener un manejo exitoso de pacientes con IC, los sistemas de salud deben introducir una vía hospitalaria de atención de IC aguda que involucre sala de emergencias, cardiólogos y geriatras. El equipo debe trabajar para asegurar un diagnóstico temprano y certero. El tratamiento se debe llevar a cabo en el área cardiológica, y se tiene que educar en IC aguda a todo el personal involucrado en su atención.

En conclusión, los cardiólogos deben conducir las mejoras ya que muchos pacientes no son atendidos por especialistas, lo que empeora su pronóstico.

Es necesario destacar los numerosos objetivos a cumplir en el tratamiento de la IC(1,41):

1.- Pronóstico                                           Reducir la mortalidad
2.- Sobre morbilidad                                 Aliviar síntomas y signos
                                                              Mejorar la calidad de vida
                                                              Eliminar el edema y la retención hídrica
                                                              y de sodio
                                                              Aumentar la capacidad de actividad física
                                                              Reducir la fatiga y el cansancio
                                                              Disminuir la necesidad de hospitalización
                                                              Proveer el cuidado al final de la vida
3.- Prevención de:                                    Ocurrencia de daño miocárdico
                                                              Progresión del daño miocárdico
                                                              Remodelado cardíaco
                                                              Reaparición de síntomas y acumulación
                                                              de líquidos
                                                              Reingreso hospitalario.

 

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RESUMEN

La estenosis aórtica (EAo) degenerativa es una de las valvulopatías más frecuente en países occidentales y se espera que su prevalencia aumente debido al envejecimiento de la población. Aunque la mayoría de pacientes con EAo severa presentan velocidad y gradiente transvalvular altos, existe un subgrupo con hallazgos ecocardiográficos discordantes, siendo la combinación más frecuente un área valvular aórtica <1cm2 con gradiente bajo (BG). Esta condición frecuentemente está relacionada con un volumen latido indexado bajo (<35 ml/M2) y puede ocurrir no sólo en pacientes con fracción de eyección del VI (FEVI) deprimida (EAo de BF/BG clásica) sino también en aquéllos con FEVI preservada, llamada EAo de BF paradojal. Una reciente clasificación de EAo severa con FEVI normal ha sido propuesta,basada en los diferentes patrones de flujo-gradiente. Los pacientes con BF/BG tienen el riesgo más alto para eventos cardiovasculares futuros y el análisis del score de calcio valvular y el área proyectada son herramientas muy útiles para evaluar la severidad. En pacientes con EAo severa de BF/BG y FEVI deprimida, la evaluación de la reserva contráctil mediante ecocardiograma de estrés con dobutamina es muy importante para diferenciar entre estenosis severa verdadera y pseudosevera y predecir la mortalidad operatoria. La ausencia de reserva contráctil no contraindica el reemplazo valvular aórtico (RVA), pero alerta sobre la presencia de un alto riesgo quirúrgico.  El RVA mejora los resultados en pacientes con EAo de BF/BG siempre que se confirme la severidad de la estenosis. El RVA transcateter puede constituir una alternativa interesante a la cirugía en estos pacientes.

Palabras clave: Estenosis aórtica. Severidad. Ecocardiografía- Bajo Gradiente.

ABSTRAC

Degenerative aortic stenosis (AS) is one of the most frequentvalvular heart diseases in western countries and its prevalence is expected to increase due to population aging. Although most patients with severe AS have high peak velocity and mean transvalvular gradient, there is a subset with discordant echocardiographic findings, the most frequentbeing the combination a small aortic valve area (AVA < 1cm 2) with low-gradient (LG).  This condition is often related to the presence of low stroke volume index (<35 ml/M2) and may occur not only in patients with reduced LVEF (classical LF/LG AS) but also in those with preserved LVEF named paradoxical low-flow AS. A recent classification of severe AS with normal LVEF based on the flow-gradient pattern has been proposed; LF/LG patients are at highest risk for future cardiovascular events and the analysis of valve calcium score and projected AVA are very useful tools to assess severity. The assessment of flow reserve by dobutamine stress echocardiography (DSE) is very important to distinguish between severe and pseudo-severe AS and predict operative mortality in patients with LF/LG AS and reduced LVEF. Absence of contractile reserve does not preclude aortic valve replacement (AVR), but should alert the presence of a high surgical risk.  AVR improves outcomes in patients with LF/LG AS providing evidence of severe stenosis. Transcatheter aortic valve replacement may yield an interesting alternative to surgery in these patients.

Key words: Aortic valve stenosis. Echocardiography. Severity. Low-gradient.

La estenosis aórtica (EAo) es la valvulopatía más frecuente en países occidentales y su prevalencia se mantiene en ascenso debido al incremento en la expectativa de vida de la población. La etiología más frecuente es la degenerativa (2-7 % en población > 65 años), seguida de la reumática y la congénita. La distribución de estas causas varía de acuerdo al grupo etario, predominando las causas congénitas (casi el 50 %) en los menores de 50 años y la degenerativa (más del 60%) en los mayores de esta edad, llegando a representar cerca del 90 % de la patología valvular en los pacientes de 70 años o más (1).

A pesar de que en países desarrollados, la incidencia de fiebre reumática ha mostrado un importante descenso a partir de la segunda mitad del siglo XX, en países en desarrollo continua siendo una causa importante de valvulopatía, con incidencia reportada de hasta 19.6 por 100.00 habitantes para América Latina, la cual prácticamente duplica las cifras encontradas en países desarrollados(2).

La incidencia y severidad de la EAo degenerativa aumenta con la edad. No se trata de un proceso pasivo de envejecimiento sino que involucra mecanismos inflamatorios, depósito de lípidos, neoangiogénesis y calcificación, por lo que comparte factores de riesgo con otros procesos ateroescleróticos incluyendo: Edad, sexo, hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipidemia y tabaquismo(2).

La ecocardiografía es el método de elección para la evaluación de pacientes con enfermedad valvular aórtica; permite confirmar el diagnóstico,  establecer la severidad, realizar un análisis morfológico detallado e inclusive una aproximación al diagnóstico etiológico de la enfermedad. Además aporta otros datos de importancia para la toma de decisiones como la repercusión sobre el remodelado y función del ventrículo izquierdo (VI), diámetrosy patología de la aorta torácica y la coexistencia de otras valvulopatías(4).

De manera general se consideran como parámetros de severidad para EAo: un área valvularaórtica (AVA) <1 cm2 o < 0.6 cm2/M2, la velocidad máxima (Vmax) > 4 Mt/seg y el gradiente medio (GM) > 40 mmHg, enfatizando que estos valores coinciden típicamente cuando el gasto cardiaco es normal(3,4). Es poco probable que una EAo sea severa si el flujo transvalvular es normal y el GM es menor de 40 mmHg. En presencia de bajo flujo o función ventricular (FV) deprimida el GM puede ser bajo, pero lo más frecuente es que permanezca elevado.

Las guías más recientes del Colegio Americano de Cardiología/ Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA) para el manejo de pacientes con patología valvular, plantean que la estenosis aórtica sea clasificada en estadios, siendo los estadios C y D correspondientes algrado severo, en pacientes asintomáticos y sintomáticos respectivamente (3).

La mayoría de pacientes con EAo severa presentan velocidad y gradiente transvalvular altos (más del 50 %), sin embargo en un subgrupo de ellos es factible encontrar bajo gradiente y velocidad, debido bien sea a disfunción ventricular sistólica concurrente (FE < 50 %) o a un volumen latido (VL) transaórtico bajo (VL Indexado< 35 mL/M2) con FV preservada, denominados Estadios D2 y D3 respectivamente (3)

La ecocardiografía doppler es la técnica de más amplio uso para evaluar la severidad de la EAo, no obstante los gradientes de presión transvalvular son flujo-dependientes y tienden a subestimar la severidad, además están influenciados por otros factores que afectan la presión aórtica como la asociación de insuficiencia aórtica (IAo) y el aumento de resistencia vascular periférica (RVP).

Por otra parte, el área valvular (AVA) considerada por muchos el parámetro ideal, es operador-dependiente y más proclive a errores por implicar varias mediciones. De modo queuna adecuada evaluación que conlleve a la tomade decisiones acertadas,debería tomar en cuenta el AVA, la Vmax, GM, función ventricular, grosor parietal, grado de calcificación valvular, la presión arterial (PA) y el status funcional del paciente.

A continuación se revisaran las condiciones dentro del espectro de la EAo severa, donde el AVA y los gradientes no concuerdan.

  1. Estenosis aórtica de BF/BG Paradojal (ACC/AHA Estadio D3)

Esta entidad descrita por Hachicha et al (5) en el año 2007, está caracterizada por: AVA< 1 cm2 o < 0.6 cm2/M2, V max< 4 Mt/seg, GM < 40 mmHg, Volumen latido indexado (VL) < 35 mL/M2 y FE > 50 %,  medidas que deben ser tomadas en condición de normotensión( PAS< 140 mmHg). Es importante tomar en cuenta que, aún en estado de bajo flujo, cuando la Vmaxsea < de 3 Mt/seg y el GM < 20 mmHg es muy improbable que la EAo sea severa.

La prevalencia de esta condición varía ampliamente (3 a 24 %), debido probablemente a diferencias en los criterios de inclusión utilizados en las diferentes series (5-7,9,10). La subestimación del VL indexado que ocurre con frecuencia, también podría contribuir a que se sobrestime la proporción de pacientes con BF.

Frente a este escenario es recomendable, en primer lugar, asegurarse de que los parámetros han sido medidos y registrados correctamente, en el paciente normotenso.Igualmente deben excluirse otras razones que puedan explicar los hallazgos antes de tomar decisiones terapéuticas, sin olvidar que los puntos de corte establecidos para GM y AVA no son completamente consistentes; a un GM de 40 mmHg le corresponde realmente un AVA menor de 0.8 cm2y no < 1 cm2 como se ha planteado.Se prefiere el AVA indexada a la superficie corporal (SC) debido a que un AVA pequeña, puede corresponder realmente a una EAo moderada en individuos pequeños, situación frecuente entre estos pacientes.

Si el grado de calcificación valvular no permite evaluar adecuadamente la válvula por ecocardiograma transtorácico (ETT), debe realizarse ecocardiograma transesofágico (ETE) o angiotomografía computarizada (Angio TC) para confirmar la severidad de la estenosis. En ocasionespuede requerirse resonancia magnética nuclear (RMN) e inclusive cateterismo para confirmar el diagnóstico y la severidad de la EAo paradojal.

Se recomienda que el VL sea corroborado por otros métodos como el volumétrico por ecocardiograma 2D o preferiblemente 3D, y realizar la medida del tracto e salida del ventrículo izquierdo(TSVI) en lainserción de las cúspides, donde el corte transversal es más circular y resulta más reproducible por tener referencias anatómicas más precisas. De igual forma un registro doppler cuidadoso del flujo en el TSVI es importante, recordando que la muestra de volumen muy alejada del plano valvular y hacia la valva septal mitral produce subregistro y, por el contrario, muy cercana a la válvula y hacia el tabique IV sobreestimará el registro.

El bajo flujo transvalvular puede resultar insuficiente para abrir completamente una válvula aórtica con estenosis sólo moderada, siendo en este caso la estenosis pseudosevera.  Algunos estudios han reportado que 1/3 de los pacientes considerados como EAo de BF/BG paradojal tienen realmente estenosis pseudosevera, una proporción similar a la observada en la EAo de BF/BG clásica. 

Aún no está claro como excluir la condición de EAopseudosevera en este contexto. El ecocardiograma de estrés ha sido empleado para evaluar la severidad y el pronóstico en pacientes con EAO severa paradojal (13); en un estudio realizado en 55 pacientes se empleó ejercicio en pacientesasintomáticos y farmacológico con dobutamina (DBT) en aquellos con síntomas. El área proyectada demostró ser el mejor parámetro para discriminar entre EAO severa y pseudosevera, con un puntode corte ≤ 1 cm2, mostrando un área bajo la curva(ROC) de 0.99, sensibilidad de 92 % y especificidad de 100 %.

El planteamiento derealizar área proyectada, una medida estandarizada a la velocidad de flujo transvalvular (VL/tiempo eyectivo) parece prometedor ya que la velocidad de flujocambia durante el estrés y de un paciente a otro, alterando la valoración del cambio en el GM y el AVA, con lo que disminuye la precisión diagnóstica del método(18). Sin embargo, se requiere evidencia más robusta para establecer la indicación formal del Eco DBTen la EAo severa paradojal.

La evaluación del grado de calcificación valvular con tomografía computarizada multidetector (TCMD) puede ser útil. La tomografía permite medir la calcificación de la válvula aórtica con precisión y reproducibilidad. El score de calcio cuando el valor es > de 1000 puntos en unidades Agatston (UA), es particularmente útil para diferenciar una estenosis severa de la pseudosevera cuando existen gradientes bajos.

Varios factores asociados a la fisiología restrictiva presenteen esta entidad, explican el estado de bajo flujo transvalvular: Trastornos del llenado del VI, pronunciado remodelado concéntrico, FV sistólica longitudinal deprimida, valvulopatías concomitantes (estenosis mitral e insuficiencia mitral ytricuspidea) y la presencia de arritmias como la fibrilación auricular(2).

En los últimos años, se han aportado datos importantes para caracterizar a este subgrupo de pacientes desde el punto de vista clínico y de pronóstico (8)

  • Típicamente pacientes de mayor edad.
  • Hipertensión arterial de larga data
  • VI  pequeños (< 47 mm),  HVI con grosor parietal relativo >0.45
  • Valores de FEVIrelativamente bajos aunque en rango normal (50-60 %)
  • Acortamiento mesoparietal reducido y strainrate<16 %

Se ha planteado que en esta entidad existe cierto deterioro intrínseco de la función ventricular(8), responsable del bajo flujo y que el hallazgo de BF/BG no sea paradójico; por esta razón algunos recomiendan una evaluación más exhaustiva, incluyendo el acortamiento longitudinal, el radio de acortamiento medio-parietal y el strainrate, considerando que la FEVI no es el mejor parámetro para evaluarla y que tiende a sobrestimarse en ventrículos hipertróficos con cavidades pequeñas.

La EAo degenerativa, cuyo sustrato es la ateroesclerosis, se acompaña dedisminución en la compliance arterial sistémica por aumento de la rigidez de la pared arterial; en consecuencia se produce incremento de la impedancia ventrículo arterial (Zva) como expresión de una mayor carga hemodinámica global del VI. En este subgrupo se ha encontrado valores elevados de Zva (> 4.5 mmHg/mL/M2).

Su cálculo es sencillo y refleja la carga en mmHg por cada mL de sangre bombeada desde el VI, indexado por la superficie corporal (SC). Su valor se considera normal hasta 3.5 mmHg/mL/M2.

Zva = PA sistólica + GM / VL indexado

Debido a que la EAo degenerativa y particularmente la paradojal, es una afección de alta prevalencia en ancianos, es frecuente su asociación con hipertensión arterial, enfermedad coronaria y otras comorbilidades. Por ello la elevación de neurohormonas como el péptido natriurético (BNP) en este contexto no puedeser atribuida en forma específica a la EAo.

Un estudio que plantea mejorar la evaluación de la estenosis aórtica degenerativa, considerada una enfermedad que no sólo altera la válvulasino también la compliancearterial, causa remolado del VI y altera su función, propone la estimación de la Zva como parte de una estrategia de evaluación integral (valvular, vascular y ventricular), tomando en cuenta que todas lasvariables finalmente se conjugan paradeterminar los síntomas y el pronóstico (11).

Recientemente se ha propuesto una nueva clasificación para la EAo severa con FEVI preservada(8). Dependiendo de sí el VL indexado está normal o bajo (> o < 35mL/M2) y el gradiente medioestá bajo o alto (< o > 40 mmHg respectivamente), se generan 4 categorías: Flujo Normal/Gradiente Alto (FN/GA), Flujo Normal/Gradiente Bajo (FN/GB), Bajo Flujo/Gradiente Alto(BF/GA) y Bajo Flujo/Bajo Gradiente (BF/BG). El grupo que ha mostrado el peor pronóstico esBF/BG, no obstante en todos, excepto en el grupo FN/GB donde los resultadosson neutrales, el reemplazo valvular aórtico (RVAo) ha demostrado ser superior que el manejo médico en pacientes sintomáticos. 

En estudios más recientes esta clasificación ha sido empleada para estimar el pronóstico, en series más grandes y con mayor seguimiento (7,10,14).  Al evaluarmanifestaciones clínicasy predictores de sobrevida (10), en un grupo de 1704 pacientes con EAo severa y FEVI normal, se encontró que sólo el 3 % correspondíaal grupo de BF/BG (Paradojal) y presentaban una prevalencia significativamente mayor de insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular y compliance arterial reducida.

Igualmente este subgrupo mostró la menor sobrevida en un seguimiento de dos años (60 %), siendo el pronóstico más favorable para el grupo FN/GB (sobrevida de 85 %), por corresponder probablemente a un estadiomenos avanzado de la enfermedad. En un análisis multivariado el patrón de BF/BG fue el másfuerte predictor de mortalidad (HR 3.26 (95% IC: 1.7- 6.22, p< 0.001). Por otra parte el RVAo se asoció con mejoría de la sobrevida de hasta 69 % para el grupo de BF/BG(10).

En el pasado existió una tendencia a considerar que los pacientes con EAo de BF/BG no se beneficiaban del RVAo debido a que representaban un estadio más avanzado de la enfermedad. Las guías de manejo de pacientes con patología valvular, recientemente publicadas por las sociedades europea y americana  (3,4), consideran que el RVAoes razonable (Indicación IIa,C) para pacientes con EAo severade BF/BG sintomáticos, siempre y cuando los  datos anatómicos, clínicos yhemodinámicos soporten la severidad de la obstrucción y ésta se considere comola causa más probable de los síntomas. Se enfatiza en que el registro de los parámetros se realice con el paciente normotenso (PAS < 140 mmHg). Por otro lado proponen que los pacientes asintomáticos deben mantenerse con manejo médico y seguimiento cercano.

La predicción del pronóstico post-intervención es particularmente útil y necesario en poblaciones de alto riesgo. La expectativa de vida, el riesgo quirúrgicoy las comorbilidades deben ser tomados en cuenta con el objetivo de decidir la mejor estrategia terapéutica en forma individualizada. Un análisis post hoc del estudio PARTNER-1(12)demostró que los pacientes con EAo severa de BF/BG paradojal y riesgo quirúrgico alto (Cohorte A), sometidos a implante de válvula aórtica transcateter (TAVI) tuvieron igual sobrevida en un añoque el grupo tratado con RVAo quirúrgico. En los pacientes de la cohorte B (inoperables) la sobrevida fue mayor en el grupo llevado a TAVI comparado con el que recibió manejo conservador.

Según establecen las guías actuales(3), la TAVI está recomendada con indicación I, Ben  pacientes con EAo severa que reúnan las condiciones para RVAo, con riesgo quirúrgico prohibitivo y sobrevida esperada post-TAVI mayor a un año  y  con indicación IIa-B para aquellos considerados de alto riesgo quirúrgico. Esta entidad considerada de mayor riesgo, amerita ser identificada en forma apropiada y oportuna para decidir la mejor opción terapéutica. La estimación del VL indexado, que no se realiza de rutina en muchos laboratorios de ecocardiografía, debe ser incorporado sistemáticamente como parte de la evaluación diagnóstica y estratificación de riesgo del paciente con EAo.

  1. Estenosis aórtica de BF/BG (ACC/AHA Estadio D2)

En la EAo de bajo flujo/ bajo gradiente la válvula aórtica está importantemente calcificada y restringida en su movilidad. Esta entidad está caracterizada por: AVA reducida en rango de severidad (AVA< 1 cm2 o< 0.6 cm2/M2) con Vmax y GM bajos (Vmax< 4 m/seg y GM< 40 mmHg) yFV sistólica del VI deprimida (FEVI < 50 %). Esta situación puede ser consecuencia de una EAo severa con consecuente  falla sistólica del VI o de una estenosis moderada asociada a disfunción sistólica debida a otra causa, más frecuentemente a cardiopatía isquémica o a una miocardiopatía primaria (14).

En esta entidad es importante dilucidar, en primera instancia, si la EAo es verdaderamente severa y cuál es la causa de la disfunción sistólica del VI.El ecocardiograma de estrés con DBT a bajas dosis está recomendado con indicación IIa-B en este grupo de pacientes. La prueba permite evaluar la velocidad, GM y la apertura valvular aórtica en condición basal y en respuesta al estrés; si existe reserva contráctil, definida como un incremento del VL ≥ 20 %, será posible diferenciar la EAo severa de una moderada.

El estudio debe ser realizado por un ecocardiografista experimentado y la prueba debe suspenderse si se presentan síntomas o arritmias, caída de la PA o al alcanzar una frecuencia cardiaca > 100 l.p.m.(14). La DBT debe administrarse en infusión continua en dosis progresiva,iniciando con 2.5 o 5 mcg/Kg/min e incrementando 5 mcg/Kg/min hasta una dosis máxima de 20 mcg/Kg/min, con monitoreo hemodinámico estricto y midiendo los parámetros de Vmax, GM, AVA y FEVI en cada etapa. Los pacientes que no tienen una EAo anatómicamente severa(pseudosevera) presentarán incremento del AVA con sólo un ligero aumento de la Vmax y GM según incremente el VL. Por el contrario, los pacientes con EAo verdaderamente severa mantienen el AVA relativamente fija aún con aumento de la contractilidad y del flujo transaórtico (Figura 1).

 05.Figura 1 Flores Y

Figura 1. Utilidad del Eco de Estrés con DBT en la evaluación de la EAo de BF/BG.

Las guías para la evaluación de estenosis valvular de la sociedad americana y europea de ecocardiografía (EAE/ASE) establecen que la EAo debe considerarsesevera si la V max es mayor de 4 Mt/seg con un AVA ≤ 1 cm2 en cualquier etapa durante el protocolo de estrés con DBT (16).   Un incremento en la contractilidad no necesariamente produce aumento delVL; por ejemplo el aumento de la severidad de una insuficiencia mitral concomitanteo la aparición de disincronía durante la prueba podrían explicar la falta de incremento del VL, aunque se produzca mejoría de la FV sistólica global(2).

En los pacientes sin reserva contráctil o de flujo la estenosis se considerará como indeterminada. Esta respuesta al estrés puede ocurrir en EAo severa cuando la falla sistólica es debida a la valvulopatía y la post-carga es desproporcionada, por agotamiento de la FV.  Cuando no es debida a la EAo generalmente obedece a cardiopatía isquémica (Perfusión miocárdica inadecuada o infartos miocárdicos extensos). En estos casos se recomienda evaluar la severidad mediante parámetros independientes de flujo como la cuantificación del calcio valvular aórtico o la planimetría del AVA mediante ecocardiografía transesofágica, especialmente sí se emplea ecocardiograma 3D con reconstrucción multiplanar.

La carga de calcio valvular medida mediante TCMD ha logrado identificar EAO severa en el contexto de BF/BG (score > 1651 UA), con sensibilidad de 93 % y especificidad de 75 % (19).  Datos más recientes (21) sugieren puntos de corte más bajos en mujeres que en hombres (1300 Vs 2100 UA) a pesar de tener igual compromiso hemodinámico por la EAo. Varios estudios han demostrado que la reserva contráctil se correlaciona con el pronóstico de estos pacientes. La mortalidad operatoria puede variar desde un 5 % hasta 32 %, al comparar los grupos con y sin reserva contráctil respectivamente.

En el subgrupo sin reserva contráctil se ha observado peor pronóstico tanto con manejo médico como con el RVA (17). Sin embargo, la ausencia de reserva contráctil no predice la falta de recuperación de la FEVI post-RVAo y, de hecho, algunos estudios con seguimiento post-intervención, han demostrado mejoría en la FEVI y en el status clínico de estos pacientes (17,19). Cuando se identifica reserva contráctil y EAo severa, el RVAo a su vez está asociado con mejoría a largo plazo, aunque el riesgo operatorio de estos pacientes no es despreciable. En la EAopseudosevera el RVAo definitivamente no está indicado (Figura 2). Basado en opinión de expertos, las guías de la AHA/ACC (3) proponen que el RVAo es razonable (Indicación IIa) en pacientes con EAo severa de BF/BG que se encuentren sintomáticos, siempre que la severidad haya sido corroborada mediante Eco-DBT. En las guías SEC/ACTS (4), se plantea además que a los pacientes con EAo de BF/BG sin reserva de flujo en el ECO-DBT, podría indicarse el RVAo cuando están sintomáticos (Indicación IIb, C).

05.Figura 2 Flores Y

Figura 2. Algoritmo para la clasificación y manejo de EAo de BF/BG.

Durante la toma de decisiones para estos pacientes, en estado más avanzado de la enfermedad y de muy alto riesgo operatorio, debería considerarse la expectativa de vida y el status clínico, especialmente la presencia y severidad de comorbilidades, el grado de calcificación valvular, la extensión de la enfermedad coronaria y la factibilidad de su revascularización (4).

REFERENCIAS

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Jueves, 31 Marzo 2016 10:22

Puesta al día en Orejuelas Auriculares

[+] AUTORES ADJUNTOS

Autores:

  • Autor 1: Peter Austin, PhD, Institute for Clinical Evaluative Sciences, G106, 2075 Bayview Ave, Toronto, ON, M4N 3M5 Canada. E-mail Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  • Autor 2: Peter Austin, PhD, Institute for Clinical Evaluative Sciences, G106, 2075 Bayview Ave, Toronto, ON, M4N 3M5 Canada. E-mail Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  • Autor 3: Peter Austin, PhD, Institute for Clinical Evaluative Sciences, G106, 2075 Bayview Ave, Toronto, ON, M4N 3M5 Canada. E-mail Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

RESUMEN

En el ser humano, el desarrollo embrionario de las cámaras cardíacas se inicia aproximadamente a los 10 días de vida del feto. La Dra. María Victoria de la Cruz nos señala que en el modelo experimental de pollo, las aurículas primitivas derecha e izquierda no aparecen sino hasta el estadio 12+HH, en una posición caudal del tubo cardiaco, conectados con la porción trabeculada del ventrículo. Las orejuelas de las aurículas cardiacas son el único remanente embriológico de las aurículas primitivas que le quedan al corazón humano al finalizar el desarrollo del feto. Son una fuente de interés clínico, por estar relacionadas con la génesis de arritmias cardiacas y en su interior  se deposita material trombotico. En este artículo de revisión se aborda la descripción topográfica, morfológica e histológica de las orejuelas derechas e izquierdas y se señalan el uso de las nuevas tecnología para caracterizarlas y tipificarlas, así como los nuevos avances en el estudio de la ultraestructura y proteomico del llamado apéndice auricular. Se dejan abiertas las preguntas por responder acerca de que ocurre en la  orejuela derecha con el  envejecimiento,  si hay variación histológica o  metaplasia y la relación de su forma con la aparición de  trombosis.

Palabras clave: orejuelas, trombosis, anatomía topográfica, embriología  cardiaca.

ABSTRACT

In the human being, the embryological development of the cardiac chambers begins approximately at 10 days of fetus life. Dr. Maria Victoria de la Cruz notes that, in the experimental chicken model, the left and right primitive atria do not appear until the stage 12+HH, in a caudal position of the cardiac tube connected to the trabeculated portion of the ventricle. Atrial appendages are the only embryological remnant of the primitive atria remaining in the human heart at the end of the fetus development.  They are a source of clinical interest, as being related to genesis of cardiac arrhythmia and a deposit of thrombotic material. In this review article, the topographic, morphological and histological description of the left and right atrial appendages are covered highlighting the use of new technology to characterize and describe, as well as new advances in proteonomics and ultrastructure study of the atrial appendages. Questions regarding the behavior of the right atrial appendage upon aging, the existence of metaplastic o histological variation and the relationship of its shape with thrombus formation are left open.

Key words: atrial appendages, thrombosis, topographic anatomy, cardiac embryology

Las orejuelas de las aurículas cardiacas son el único remanente embriológico de las aurículas primitivas que le quedan al corazón humano al finalizar el desarrollo del feto. Son una fuente de interés  clínico, por estar relacionadas con la génesis de arritmias cardiacas  y ser depósito de material trombótico. El desarrollo embrionario de las cámaras cardíacas del humano se inicia aproximadamente a los 10 días de vida del feto, según la revisión de Manuel GómezGómez en 2012(1). Por su parte en el libro Living Morphogenesis of TheHeart, la Dra. María Victoria de la Cruz (2) señala que en el desarrollo embriológico normal observado en el modelo experimental de pollo, las aurículas primitivas derecha e izquierda no aparecen sino hasta el estadio 12+HH, en una posición caudal del tubo cardiaco, conectados con la porción trabeculada del ventrículo primitivo. Durante el proceso de torsión del asa, ambas aurículas primitivas adquieren una posición dorsal y cefálica al desplazarse hacia el espacio retro cardiaco. Con la subsiguiente incorporación en bloque del seno venoso y las venas pulmonares a estos primordios de aurículas,  quedan sentadas las bases para la conformación definitiva de las aurículas como las veremos funcionando en el embrión.  Estas aurículas primitivas se transformaran en la orejuela derecha e izquierda, que serán las únicas estructuras originarias del extremo caudal del tubo que observaremos en los atrios definitivos.

Las cámaras cardiacas auriculares, aurícula derecha (AD) y aurícula izquierda (AI) son los recipientes de la circulación sistémica y pulmonar respectivamente, y  contribuyen al llenado ventricular durante el ciclo cardiaco. Tienen además una función de reservorio y de cámara  de comunicación entre las 2 circulaciones y sus respectivos ventrículos y a diferencia de ellos trabajan con un régimen de baja presión. Recientemente, Berrios (3) caracterizó ecocardiográficamente según su forma la aurícula izquierda de personas adultas hipertensas de reciente diagnóstico, reportando 4 tipologías: En forma de Saco 58 %, Trapezoidal 18 %, Elipsoide 18 % y Piriforme (6 %). Estas formas tipológicas de la AI podrían ser la respuesta  entre otras razones a las variaciones de las presiones intracavitarias, dado que tal y como muestran How, Anderson, Sánchez-Quintana, Cabrera y colaboradores(4) en la  descripción de la mioarquitectura de las aurículas, sus paredes  están constituidas por fibras circulares y longitudinales intercaladas y tres o cuatro capas de fibras miocárdicas alineadas de forma diferente, cuya respuesta al estímulo mecánico podría ser la variación de la forma.

La AI es la cavidad más postero-superior del corazón y recibe la sangre procedente de la circulación pulmonar. Es algo menor que la derecha y está formada por 3 porciones: el suelo (ocupado por el anillo mitral), la pared septal y la pared libre, en cuya porción posterosuperior desembocan las cuatro venas pulmonares. La orejuela izquierda se localiza sobre el surco auriculo-ventricular, por encima de la arteria coronaria circunfleja y  está separada de la vena pulmonar superior izquierda por el ligamento de Marshall. Esta estructura según  Heist(5),  adopta por resonancia magnética una gran heterogeneidad en tamaños, volúmenes y formas. En una interesante revisión de 220 modelos de resina de orejuelas izquierdas, Erns(6) pudo relacionar los volúmenes de estos moldes con diagnósticos clínicos como trastornos del ritmo, hipertrofia ventricular izquierda y trombos endocavitarios.   

Por su parte la orejuela derecha, según el estudio histomorfométrico de Zoppo et al (7)  tendría 2 regiones de diferente espesor: una región antral proximal, adyacente a la aorta y una región sacular distal  en relación con el infundíbulo de la arteria pulmonar. Veinott(8) en 1997, en un estudio morfológico macroscópico de la  orejuela izquierda, utilizando resina sintética, reporta que las dimensiones (largo, ancho y diámetros) de esta estructura varían con la edad y que el 80 % son multilobuladas. Además caracteriza el aspecto macroscópico del interior de la estructura reportando que el 97 % posee músculos pectíneos que tienen más de 1mm de grosor. 

 04.Figura 1 Aguilar R

Figura 1. Eje medio del cuerpo de la orejuela derecha.

Un avance importante en la detección del paciente en riesgo de fenómenos embólicos lo realiza García Fernández (9), quien caracterizó el flujo intracavitario de la orejuela izquierda como tipo I cuando era regular y  mayor de 30cm/seg, Tipo II caótico menor de 30cm/seg y Tipo III imperceptible relacionando estos 2 últimos con la aparición de trombosis intra-apendicular. En 1997, Aguilar, Velazco y Proaño (10) describen en una revisión prospectiva/retrospectiva de los estudios de ecocardiograma transesofágico la presencia de trombosis intra-apendicular izquierda y se tipifico la morfología de las orejuelas izquierdas trombogénicas en 3 grupos: 53.8 %  tenían forma de cuerno, 42.3 %  forma de gota y 3.8 %  tenían forma de reloj de arena.

Una  constante en la literatura es aproximarse al estudio morfológico de las orejuelas, de tal manera que en estudio de tomografía cardíaca, Lacomis(11), clasifica las orejuelas izquierdas según la morfología y orientación de la punta  de la siguiente manera:

Morfología  tipo I: Con la punta de orientación superior y paralela al tronco de la arteria pulmonar y el borde izquierdo del corazón.

Morfología  tipo II: Punta de orientación inferior y paralela entre el tronco de la arteria pulmonar y el borde izquierdo del corazón.

Morfología tipo III: Punta orientada superior pero con rotación medial y localizada entre el tronco de la arteria pulmonar y el cuerpo de la aurícula izquierda

04.Figura 2 Aguilar R

Figura 2. Pieza anatómica de corazón humano con eje del cuerpo de orejuela derecha a 90 grados.

Por su parte, De Biase(12) con resonancia magnética cardiaca describió cuatro variantes anatómicas normales de la orejuela izquierda, determinadas por la cantidad de lóbulos, el tamaño del ostium y  las trabeculaciones proximales. Este autor concluye que por su morfología la orejuelas se denominan tipo “manga de viento”, tipo “ala de pollo”, tipo “cactus” y tipo “coliflor”. Las formas más frecuentes son la tipo “ala de pollo” y la tipo “cactus” (48,3 % y 29,8 % respectivamente).

Si profundizamos y nos aproximamos al análisis histológico del epitelio que tapiza el interior de la orejuela, este muestra que está conformado por células planas, que pueden sufrir metaplasia con el paso de los años según lo señala   Bracho et al (13) en el modelo experimental  canino, y luego en el humano Sánchez(14) reporta el aumento de la sustancia endotelial y la presencia de células cúbicas al avanzar la edad, que se acompaña de invasión de la matriz extracelular por  infiltración grasa y edema.

En un nivel ahora de ultraestructura cardíaca, en un estudio de Maroto (15) sobre el estudio proteómico comparativo de ambas orejuelas resecadas en pacientes sometidos a cirugía cardíaca, encontró que en los pacientes en ritmo sinusal existen diferencias en la expresión proteica entre ambas estructuras auriculares. Cuando analizó la muestra de las orejuelas de los pacientes en fibrilación auricular  reportó  un aumento de la expresión de diferentes isoformas proteicas relacionadas con el metabolismo, el citoesqueleto y la respuesta inflamatoria. Estos cambios se objetivaron tanto en la orejuela derecha como izquierda.

La orejuela derecha es de difícil acceso para la exploración con un estudio de imágenes como el ecocardiograma y se hace más fácilmente visible con técnicas de mayor resolución y precisión como la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), pero hasta la fecha su estudio no ha despertado el mismo interés que el de su vecina del lado izquierdo, probablemente porque la incidencia de trombosis intracavitaria es más remota y clínicamente menos evidente.

Una aproximación a la búsqueda topográfica de la OD por ecografía transesofágica  y descripción de su  morfología, nos la muestra la revisión de 2014 publicada por  Alberto Cresti, GarciaFernandez, et al (16), quienes señalan que esta estructura de la AD tiene una baja incidencia de trombosis, es unilobulada, de forma triangular y además es bien observada en más del 90 % de los casos en la toma bicaval a  90º-130º.

Aguilar Vasquez(17) reprodujo la forma geométrica de la orejuela derecha y constato el eje medio del cuerpo de la orejuela,   utilizando piezas anatómicas del laboratorio de patología del CCR Ascardio, en las cuales se vacío una pasta para modelar, que al endurecer recogió la forma interna del apéndice auricular derecho. La orejuela derecha reconstruida en el modelo de parafina y formol mostró una morfología que asemeja 3 formas geométricas: triangular, como está reportado clásicamente, y además se precisaron en menor proporción otras 2 formas adicionales: Orejuelas Derechas  Trapezoides y Orejuelas Derechas Cilíndricas. El eje medio del cuerpo de la Orejuela Derecha localizado en el cuadrante inferior izquierdo  asume 3 posiciones espaciales: 0º neutral, 45º medial y 90º inferior.

 04.Figura 3 Aguilar R

Figura 3. Réplicas de anime de las formas internas de las orejuelas derechas.

 04.Figura 4 Aguilar R

Figura 4. Piezas anatómicas de corazón humano con orejuelas rellenas de material. Para hacer moldes.

No todo está escrito y publicado con respecto a este interesante y complejo remanente embriológico. Existen algunas interrogantes por responder acerca de la orejuela derecha, como  son:

¿Existen cambios histológicos en el endotelio/subendotelio de la orejuela derecha  como los reportados en el modelo canino y en el humano de la orejuela izquierda?

¿Existe alguna relación entre las formas de la orejuela derecha, el eje medio del cuerpo  y los depósitos de trombos en su interior?

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Resumen

La memoria cardiaca es una propiedad electrofisiológica que provee estabilidad en la propagación del impulso cardiaco. Se expresa como cambios electrofisiológicos persistentes en respuesta a variaciones en la velocidad y secuencia de activación. Además, es consecuencia de la adaptabilidad de sistemas macromoleculares que son responsables de conservar acoplada la masa miocárdica. La memoria de la onda T es una manifestación de este fenómeno. Una arritmia ó un maracapasos artificial conducen a la inversión en la polaridad del complejo QRS. Si este patrón de activación anómalo persiste por largo tiempo, una vez que es recuperado el ritmo sinusal, el vector T cual define la polaridad de la onda T también se invierte y refleja la dirección y sentido del complejo QRS pasado. El mecanismo molecular involucra vías de señalización inducidas por angiotensina II en correspondencia a un patrón de estrés mecánico del miocardio. La densidad y cinética de corrientes de potasio, tales como Ito e Ik, y la reestructuración de las uniones gap en los miocitos cardiacos, son moduladas heterogéneamente en la pared transmural. Esto determina patrones de repolarización que pueden conducir a efectos adversos de fármacos antiarrítmicos e incrementar la probabilidad de muerte súbita inducida por marcapasos. Se presenta una revisión de los mecanismos electrofisiológicos y moleculares involucrados en la generación de la memoria cardiaca y sus implicaciones clínicas.

Palabras Clave: Arritmia, Electrocardiografía, Electrofisiología, Marcapasos, Memoria cardiaca.

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