La frecuencia cardíaca como factor y marcador de riesgo cardiovascular

Resumen

La importancia de la frecuencia cardíaca elevada en reposo (FCER) se ha incrementado notoriamente en las dos últimas décadas gracias a los estudios epidemiológicos y clínicos que la han vinculado a mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular. En gran parte de tales estudios, la asociación entre FCER y mortalidad se mantiene incluso tras ajustar el análisis para múltiples variables, como factores de riesgo cardiovascular, actividad física, función pulmonar, uso de betabloqueantes, tratamiento antihipertensivo, enfermedad arterial coronaria (EAC) o insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, una mayor FC basal sería una variable a tener en consideración en los sujetos sanos y con mayor vigilancia en portadores de hipertensión arterial o enfermedad cardiovascular. Tanto la frecuencia cardíaca clínica como la obtenida por monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA), especialmente la determinada durante el sueño, son útiles para una mejor estimación del riesgo en el sujeto hipertenso. Sin lugar a dudas cobra mayor trascendencia en los pacientes con EAC o insuficiencia cardíaca por ser uno de los condicionantes más importantes de la actividad metabólica del corazón.

Palabras claves: Frecuencia cardíaca, frecuencia cardíaca elevada en reposo, enfermedad arterial coronaria, betabloqueadores, morbilidad y mortalidad cardiovascular

SUMMARY

The significance of an elevated heart rate at rest has increased notably over the last two decades in the wake of epidemiological and clinical studies which linked it more closely to cardiovascular morbidity and mortality. In most of these studies, the association of elevated heart rate at rest with mortality is maintained after adjustments of the analyses for multiple variables such as cardiovascular risk factor,
physical activity, pulmonary function, use of betablockers, antihypertensive treatment, coronary artery disease or cardiac failure. Consequently, a higher heart-rate is a variable to be taken into account in patients with arterial hypertension or cardiovascular disease. Both the clinical heart rate and the
one registered during ambulatory blood pressure monitoring, especially during sleep, are useful for a better estimation of the cardiovascular risk in hypertensive subjects. Moreover, this parameter takes on more importance in patients with coronary artery disease or cardiac failure owing to be one of the most important conditioning factors of the metabolic activity of the heart.

Key words: Heart rate, elevated heart rate at rest, coronary heart disease, betablockers, cardiovascular morbidity and mortality.

Introducción

La FCER, igual que la presión arterial, presenta una variabilidad extrínseca relacionada con el propio paciente debido a diferentes factores como la actividad física, los niveles de ansiedad, el consumo de fármacos, alcohol y tabaco, la posición corporal y las condiciones ambientales (1). Pero, además, también está condicionada por la variabilidad circadiana, relacionada con los cambios en el tono simpático y vagal. Durante el sueño la FC disminuye y en el día puede mostrar dos pequeños incrementos: a última hora de la mañana y a última hora de la tarde.
En las dos décadas pasadas ha crecido significativamente la evidencia que sustenta a la FCER como un marcador de la actividad simpática y como factor de riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en razón de que numerosos estudios clínicos han cubierto una amplia variedad de poblaciones: hombres y mujeres, de raza blanca o afroamericanos, sanos y enfermos, jóvenes y ancianos (2,3).


Regulación de la frecuencia cardíaca

La frecuencia cardíaca (FC) es un parámetro básico de la fisiología cardiovascular por ser un determinante fundamental del gasto cardíaco, el consumo miocárdico de oxígeno, la función endotelial y el flujo sanguíneo coronario (1,2).

El número de latidos cardíacos es relativamente constante entre las especies, pero con notables diferencias entre ellas en razón de sus costos metabólicos (3). Así, en los animales pequeños, como los roedores, tienen FC que oscila entre los 500 a 600 latidos por minuto (lpm), debido a su mayor metabolismo basal que requiere más flujo sanguíneo para sus necesidades. En cambio, en la ballena la FC es de 20 a 30 lpm.

En el ser humano, sus variaciones en reposo son de importancia pronóstica cuando está elevada ya que se ha establecido como marcador de hiperactividad simpática y factor de riesgo cardiovascular, tanto en sanos como en portadores de enfermedad cardiovascular, expresada en una relación inversa con la esperanza de vida (1,4-10). Estudios epidemiológicos, experimentales y clínicos revelan que la FC es una variable continua con un rango ideal entre 50 y 70 por minuto. Es afectada por varios factores incluyendo la actividad física y mental como el estrés, etapas del sueño y factores ambientales a través del sistema nervioso autónomo, la regulación refleja y las hormonas circulantes.

En el estudio de Copenhagen, en personas sanas, aun en aquellas que se ejercitaban, las que tenían mayor FC mostraron un riesgo más alto de mortalidad por todas las causas (11).

La FC elevada coexiste con la hipertensión arterial, hipertrofia ventricular izquierda, hiperglucemia, aumento de la viscosidad sanguínea, dislipidemia y obesidad (12-15). La asociación de estas alteraciones hemodinámicas y metabólicas es atribuida a una hiperactividad subyacente del tono simpático (14), por lo que el aumento de la FC está catalogado como un marcador de este exceso de actividad (14). Pero además de un marcador es también considerada un factor de riesgo ya que el incremento de la FC está involucrado tanto en la aparición y progresión de aterosclerosis, como en el desarrollo de una placa inestable y ruptura de la misma (16).

Un mayor tono simpático se asocia con FC elevada en reposo, prehipertensión, hipertensión arterial, prediabetes, diabetes mellitus, obesidad y síndrome metabólico (12-15). Igualmente se ha encontrado que es superior en los pacientes con obesidad central que en aquellos con obesidad periférica y aún más en estos últimos que en los sujetos no obesos (15). La explicación más probable de este fenómeno es que la obesidad central induce resistencia a la insulina y dicha hiperinsulinemia resultante aumenta la actividad simpática o viceversa. Un estudio prospectivo de 20 años de duración demostró que la FCER predispone a la obesidad y diabetes mellitus sugiriendo que un aumento del tono simpático promueve tales cambios metabólicos (17).

Regulación de la frecuencia cardiaca

La FC está determinada por la pendiente de la despolarización diastólica (fase 4) del potencial de acción de las células del nodo sinusal en la aurícula derecha. En esta pendiente interviene fundamentalmente la corriente If, que es una corriente mixta de iones Na+ y K+ a través de los canales f (18).

En condiciones fisiológicas, la frecuencia de descarga del nodo sinusal está regulada por el sistema nervioso autónomo y la corriente If tiene un papel en esta regulación dependiendo del sistema nervioso simpático y parasimpático y su equilibrio (18). Generalmente responde a las necesidades del organismo en distintas situaciones. Es afectada por varios factores incluyendo la actividad física y mental como el estrés, etapas del sueño y factores ambientales a través del sistema nervioso autónomo, la regulación refleja y las hormonas circulantes (19). La FC tiene una variación circadiana, con una frecuencia mayor durante el día comparado con la noche (19,20). El sistema simpático segrega adrenalina y noradrenalina que aumentan la frecuencia y el parasimpático acetilcolina que la disminuye (18); sin embargo, el gran determinante de la FC basal en reposo es el metabolismo basal del organismo. Aunque también guarda relación con los niveles de los marcadores inflamatorios (2).

La densidad de receptores ß1 y los niveles de AMP cíclico, el primer mensajero intracelular de la cascada de eventos estimulada por la activación del receptor ß1, se correlacionan con el riesgo de eventos coronarios agudos pero no con el ictus (7,21). Es muy complejo medir los niveles de receptores ß1 y AMP cíclico, pero la FC en reposo puede utilizarse como un marcador clínico sustituto (7,12,13,21).
Otro regulador importante de la actividad simpática es el óxido nítrico (ON). El ON deprime la actividad simpática y aumenta el tono parasimpático, y así regula la FC. Un aumento de las especies reactivas de oxígeno, que favorecen la degradación del ON, tiene un papel importante en la activación del tono simpático (2).


Variaciones en la frecuencia cardíaca

a) Frecuencia cardíaca elevada en reposo. Ha sido definida como más de 80 lpm en el hombre y de 84 lpm en la mujer. Otros autores la consideran como aquella superior a 70 lpm (2,10,22).
En ancianos hipertensos, una FCER también tiene un valor pronóstico de mortalidad cardiovascular, pero en presencia de enfermedad arterial coronaria existe una curva en J con el punto de la J alrededor de 50 lpm (23). La FCER aumenta el riesgo de eventos en pacientes hipertensos, diabéticos, con enfermedad arterial coronaria, o con insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica (1,2,8,19-23). Aun en el rango entre 60 y 100 lpm, mientras más alta, mayor es el riesgo cardiovascular (1,2,8,10,21,23).
Por otra parte, los resultados de los estudios clínicos sugieren que estos valores corresponden al umbral para el tratamiento, lo que representa el límite a partir del cual los beneficios del tratamiento superan los del riesgo (9-11,21,22).

b) Taquicardia por “bata blanca”. Elevación de la FC en presencia del profesional de la salud.
c) Taquicardia sinusal. Se ha establecido el rango normal de la FC en reposo entre 60 y 100 latidos por minuto (lpm) (1,2,6,8,10). La taquicardia sinusal (TS) es definida como un ritmo originado en el nodo sinusal con una frecuencia mayor de 100 lpm en un adulto en reposo, y bradicardia sinusal como menor de 60 lpm. Estudios epidemiológicos, experimentales y clínicos revelan que la FC es una variable continua con un rango ideal entre 50 y 70 por minuto (10).

d) Taquicardia sinusal inapropiada (TSI). Es un síndrome caracterizado por elevación de la frecuencia sinusal y una respuesta exagerada ante las demandas fisiológicas no relacionada a estrés físico o emocional ni a medicamentos (24).

De acuerdo a las guías del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón y Sociedad Europea de Cardiología (24) (ACC/AHA/ESC por sus siglas en inglés), la TSI se define como:

1. Persistencia de taquicardia sinusal (TS) sobre 100 lpm durante el día con un aumento excesivo en respuesta a la actividad y normalización nocturna.
2. Onda P idéntica a la P sinusal.
3. Excluir causas secundarias de taquicardia.
4. Promedio de frecuencia cardíaca mayor de 90 lpm en el estudio de Holter de 24 horas.
e) Síndrome de taquicardia ortostática postural (STOP o POTS). Criterios diagnósticos (25,26)
1.- Aumento sostenido de la FC de 30 lpm o más dentro de los 10 minutos de adoptar la posición de pie o en un estudio de mesa basculante (head up tilt test), aumento de 40 lpm en ausencia de hipotensión ortostática.
2.-La taquicardia ortostática puede acompañarse de síntomas de hipoperfusión cerebral y sobreactivación autonómica que se alivia con el decúbito.


¿Cuál medida de la frecuencia cardíaca tiene valor pronóstico?

Estudios recientes como el Copenhagen Holter Study han demostrado que todas las medidas de FC elevada están asociados con un aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular, sin embargo la frecuencia cardíaca nocturna fue mejor que la FC en 24 horas para predecir eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas (11).

Las medidas más utilizadas son:
1. En posición sentada luego de 5-10 minutos.
2. La determinada con el ECG de reposo.
3. El estudio de Holter de 24 horas, analizando la FC promedio, la frecuencia diurna y nocturna11.
La FCER como modelo fisiopatológico de daño cardiovascular
La FC elevada en reposo en el paciente hipertenso, tiene una serie de consecuencias fisiopatológicas que posiblemente explicarían su relación con la mayor morbimortalidad cardiovascular observada en los pacientes con una mayor FC, independientemente de otros factores de riesgo.
Varios mecanismos podrían aclarar la asociación entre la FC y la morbimortalidad CV, a través, entre otros, de una hiperactividad del simpático (27,28) (Figura 1). Además, la taquicardia presenta una buena correlación con variables presentes en el síndrome metabólico (29-31) (dislipidemia, hiperinsulinemia, obesidad, glucemia). Incluso en pacientes que realizan ejercicio físico regular, el incremento de la FC basal se asocia linealmente a elevación en la concentración de colesterol (32).

Figura 1. Frecuencia cardíaca y aterosclerosis. Modelo fisiopatológico.

Figura1FRECUENCIA

De lo simple a lo complejo, desde el punto de vista mecánico una mayor FC reduce el tiempo de llenado diastólico, lo que genera acumulación de ácidos grasos libres y estos a su vez inducen daño endotelial directo vía oxidación, favoreciendo inflamación y aterosclerosis.

En forma paralela, el estrés mecánico de roce induce en la célula endotelial y en la célula muscular lisa una serie de respuestas y de señales intracelulares a través de receptores específicos que se estimulan por la deformidad de la pared vascular en cada latido tanto tangencial como transversal.

Al activarse los receptores mecánicos de roce se inducen respuestas genéticas cuyo resultado es la estimulación transcripcional de síntesis de RNA mensajeros que generan factores de inflamación y de crecimiento celular favoreciendo la progresión de la aterosclerosis y el remodelado vascular (33).

De hecho, para corroborar este modelo, la taquicardia se relaciona clínicamente con una mayor rigidez arterial, expresada como disminución de la elasticidad, posiblemente por el mismo efecto hemodinámico directo sobre la pared arterial descrito anteriormente. En un seguimiento de 6 años, utilizando la velocidad de la onda de pulso carótida-femoral, se comprobó que la FC elevada era un marcador independiente de rigidez arterial en pacientes hipertensos (34). En otro estudio utilizando coronariografías seriadas se demostró que, en los pacientes analizados, el tener una FC mayor de 80 lpm estaba proporcionalmente relacionado con un aumento de la masa ventricular (mayor de 270 g) y con disrupción de placas ateroscleróticas (35), pero con una asociación negativa con el uso de betabloqueadores, lo cual traduce un efecto protector de estas drogas.

Como explicación fisiopatológica, la hiperactividad simpática, evaluada por concentraciones de epinefrina y norepinefrina, se ha relacionado en forma directa con una frecuencia cardíaca elevada, también se ha asociado a hipertrofia ventricular, remodelado vascular, arritmias, trombosis coronaria, activación plaquetaria e hipercoagulabilidad

En este punto es lógico comprender que el estrés de roce acumulado en el tiempo influenciará en la magnitud de la respuesta, es decir no será igual el grado de estimulación celular en un paciente que tiene una FC de 60 o 70 lpm comparado con un paciente cuyas células son deformadas y sus receptores estimulados 80 o 90 veces cada minuto.

De manera que por la vía de una reducción del tiempo de perfusión miocárdica como por la inducción del remodelado y la inflamación, el aumento de la FC que es la expresión de un estado hiperadrenérgico con la consecuente estimulación del receptor beta 1, favorecerá la progresión de la aterosclerosis y con ello el aumento de la morbimortalidad cardiovascular.

Consideremos pues reseñar la evidencia que respalda a la FCER como factor de riesgo en cuatro poblaciones distintas: a) en sujetos sanos; b) en hipertensos, c) en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) y d) en pacientes con insuficiencia cardíaca.

a) En sujetos sanos
Diversos estudios epidemiológicos respaldan el concepto de la FC como factor de riesgo de mortalidad total y cardiovascular, resumidos a continuación:
• En el Estudio de Chicago (36) participaron tres cohortes de hombres aparentemente sanos con distintos lapsos de seguimiento (1233 por 15 años; 1899 por 17 años y 5784 por 5 años) reportados en conjunto en el año 1980, los autores encontraron una relación estadísticamente significativa entre la FCER y la mortalidad cardiovascular y total. Empleando un análisis de múltiples variables demostraron, que, luego de haber ajustado para otros factores de riesgo para EAC como la edad, presión arterial, colesterol, tabaquismo e índice de masa corporal, la FCER permanecía como un factor independiente de riesgo para muerte súbita cardíaca (MSC) y de mortalidad no cardiovascular en dos de las tres cohortes estudiadas (36).
• En el estudio de Framingham con un seguimiento de 30 años se demostró una relación significativa entre FC, mortalidad CV, muertes por enfermedad coronaria y MSC, tanto en hombres como en mujeres (4).
• Shaper y colaboradores (37) en el estudio British Regional Heart, prospectivo de cohorte de ocho años de seguimiento de 7735 hombres entre 40 a 59 años de edad mostró que en aquellos sin evidencia de EAC había una estrecha asociación positiva entre FC en reposo y las tasas ajustadas por edad de los eventos coronarios isquémicos mayores (fatales y no fatales), muerte por enfermedad coronaria y MSC. Las asociación permaneció significativa aún después del ajuste por varios factores de riesgo coronario, particularmente en aquellos con FC >90 latidos por minutos (lpm). En los pacientes con EAC establecida la asociación fue igualmente positiva pero el efecto fue menos destacado que en los sujetos sin EAC.

Figura 2. Tasa Ajustada por edad /paciente Años

Figura2Frecuencia

• En concordancia con estos hallazgos, en el estudio francés de Benetos y colaboradores (38), en 19.386 trabajadores de oficina seguidos hasta 20 años se encontró que la FC en reposo predecía significativamente la mortalidad no cardiovascular en ambos géneros. En los hombres el riesgo de muerte por causa cardiovascular fue más bajo en los que poseían FC <60 lpm; en comparación con este grupo, el riesgo relativo entre aquellos con FC en reposo de 60 a 80 lpm, 81 a 100 lpm y >100 lpm fue 1,35; 1,44 y 2,18. Las muertes CV fueron principal y predominantemente debido a eventos coronarios. En los hombres, el valor predictivo de la FC fue independiente de la edad, hipertensión arterial (HTA), colesterol, índice de masa corporal, tabaquismo y actividad física. Por el contrario, en las mujeres, la FC no influyó en la mortalidad cardiovascular.
• En el proyecto Malattie Cardiovascolari Aterosclerotiche, Istituto Superiore di Sanità (MATISS) (39) se escrutaron 2533 hombres entre 40 a 69 años de edad. Durante el seguimiento de 24.457 sujetos-años, la FC predijo independientemente la mortalidad total, la cardiovascular y la no cardiovascular mostrando un incremento en la tendencia al desplazarse de los valores de FC más bajos a los más altos con un riesgo relativo entre las clases extremas de 2,7 para la mortalidad total, 2,5 para la cardiovascular y 2,9 para la mortalidad no cardiovascular.

Figura 3. Riesgo de mortadlidad total, por enfermedad cardiovascular (ECV) y no cardiovascular ( NO CV) como función de la frecuencia cardíaca en hombres de 40 a 69 años de edad.

Figura3.Frecuencia

• En otro estudio de cohorte francés (6) se incluyeron 5.713 hombres asintomáticos entre los 42 y 53 años con seguimiento de 23 años, revelando una asociación significativa entre la FC en reposo con la MSC y la muerte relacionada con el infarto del miocardio con un riesgo relativo de 3,92 para la frecuencia de 75 lpm en comparación a 60 lpm (Figura 4). En otra publicación los autores (40) dividieron el seguimiento en lapsos de 5 años para analizar el comportamiento de la FC y observaron que los sujetos donde disminuyó la FC tuvieron una reducción del 14 % en el riesgo de muerte (RR 0,86; IC 95 % 0.74 a 1,00, p=0,05), frente al 19 % de incremento en el riesgo en los que mostraron aumento en la FC (RR 1,19; IC 95 % 1,04 a 1,37, p<0,012).

Figura 4. Frecuencia cardíaca y mortadlidad en sujetos sanos (seguimiento por 23 años)

Figura4.Frecuencia

• Poco se conoce en cuanto a la relación entre la FCER y el posterior desarrollo de disfunción ventricular en individuos asintomáticos sin historia de enfermedad cardiovascular. En un estudio multiétnico se exploró la relación entre la FC basal y la incidencia de disfunción ventricular en más de 5000 participantes libres de enfermedad cardiovascular al momento del reclutamiento y entre los 45 y 85 años de edad fueron seguidos durante siete años (41). Al cabo de cinco años se repitió el estudio de resonancia magnética en 1056 participantes y se midieron los cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el acortamiento circunferencial como marcadores de disfunción ventricular global y regional. Cada seis a ocho meses se contactaron los pacientes para anotar los casos incidentes de insuficiencia cardíaca. Los análisis de la frecuencia en reposo, ajustados como una variable continua, demostraron que por cada incremento de un latido/minuto, el riesgo de insuficiencia cardiaca aumentaba en 4 %. Comparando con el cuartil más bajo, el más alto demostraba asociación con mayor riesgo relativo, más del triple, para la incidencia de disfunción ventricular y alteraciones de la contractilidad regional.

b) En sujetos hipertensos
A pesar de la estrecha relación existente entre FC y el desarrollo y progresión de la hipertensión arterial (HTA), poco o nada se le toma en cuenta a la hora de seleccionar el fármaco antihipertensivo3. Solamente las guías europeas de 2013 (42) destacan que “la medición de la PA debe combinarse siempre con la medición de la frecuencia cardíaca, ya que los valores de la frecuencia cardíaca en reposo son predictores independientes de complicaciones CV mórbidas y mortales en varias entidades, incluida la HTA” (Recomendación clase I, nivel de evidencia B) y aconsejan la determinación de la FC por palpación durante 30 segundos.
A pesar de ello, la evidencia que respalda dicha asociación es menos sólida que la descrita en sujetos sanos, como se resume a continuación:
• En el estudio de Framingham, Gillman y colaboradores (43) controlaron 4.530 hipertensos (>140/>90 mmHg) con un rango de edad entre 35 a 74 años por espacio de 36 años encontrando que los sujetos que habían experimentado un aumento en la FC superior a 40 lpm mostraron tasa de mortalidad dos veces mayor (Figura 5) y consideraron que la FC elevada era un factor independiente de mortalidad cardiovascular en los hipertensos.

Figura 5. A Mayor frecuencia cardíaca en reposo, mayor riesgo de morir por cualquier causa (hombres con HTA)

Figura 5FRECUENCIA

• En el estudio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) (44), la FC elevada en el momento basal y durante el estudio estuvo asociada con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad total, independientemente de la presión arterial alcanzada.
• Una cohorte del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (45) constituida por sujetos prehipertensos, con seguimiento por más de 10 años, mostró que la FC elevada en reposo tenía un 50 % más de mortalidad total en comparación con los que mostraban una FC baja y 49 % de mayor riesgo de EAC.
• En el estudio de la Clínica de Presión Arterial de Glasgow (46), los pacientes con elevación persistente de la FC (>80 lpm) tuvieron un incremento en la mortalidad total y CV. De particular interés fue que el riesgo más alto de mortalidad total se observó en aquellos pacientes que aumentaron su FC en reposo en >5 lpm al final del seguimiento (1,51 [IC 95 % 1,03–2,20]; p = 0,035).
Importancia de la FC nocturna. La FC evaluada por el monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) indica los cambios tanto dinámicos como en reposo de la actividad cardiovascular y parece ser una variable confiable de predicción de eventos CV. Eguchi y colaboradores (47) en la cohorte japonesa de Ohasama estudiaron con MAPA 457 pacientes hipertensos no complicados con un seguimiento de 72±26 meses encontrando en análisis de una varianza que el incremento de la FC durante el sueño y el patrón non-dipping estaban asociados con un mayor riesgo de mortalidad CV y total, lo cual no se observó con la FC durante el período de vigilia. Este incremento del riesgo cardiovascular se observó a partir de una FC media nocturna tan baja como 64 lpm, indicando posiblemente un estado hiperadrenérgico basal, aunque el estudio no se controló para actividad física o calidad del sueño. En los análisis de múltiples variables, el patrón non-dipping de la FC predijo significativamente el incremento de riesgo de eventos CV (HR =2,37; IC 95 %=1,22–4,62, P=0,01), pero no la mortalidad total.
En el estudio Ambulatory Blood Pressure International (48) diseñado para examinar la FC ambulatoria en 7.600 pacientes hipertensos sin tratamiento con un seguimiento de cinco años, en análisis de múltiples variables, la FC nocturna predijo los eventos cardiovasculares fatales y no fatales más fielmente que la determinación en 24 horas (p=0,007 y p=0,03, respectivamente). La razón de riesgo (HR) para los eventos cardiovasculares combinados fatales y no fatales para un incremento de 10 lpm en la noche fue de 1,13 (IC 95 % 1,04 a 1,22) y esta relación permaneció significativa cuando se excluyeron del análisis a los pacientes que recibían betabloqueadores durante el seguimiento o que habían sufrido de un evento dentro de los cinco años posteriores al reclutamiento.

c) En pacientes con EAC
La FCER es uno de los principales determinantes del consumo de oxígeno, de la demanda metabólica y expresión de la actividad simpática; por consiguiente, su reducción y consecuente menor carga de trabajo es beneficiosa en los pacientes con EAC como se ha observado en diversos estudios clínicos:
• El estudio de observación National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I Epidemiologic Follow-up Study (49) en 5.995 sujetos sanos concluye que la FC elevada era un factor independiente de riesgo para EAC o muerte, sin distinción de sexo o etnia.
• El Coronary Artery Surgery Study (50) analizó 24.913 hombres y mujeres con un rango de edad entre 50 a 73 años, portadores de EAC estable y una o varias de las siguientes variables clínicas: HTA, diabetes, dislipidema o índice de masa corporal aumentado. Entre los participantes, 4,3 % recibía hipolipemiantes; 33,2 % era fumador al momento de su inclusión y 34,8 % eran sedentarios. Después de 14,7 años (mediana) de seguimiento, los investigadores determinaron que, aún después de ajustar por múltiples variables, una FC en reposo igual o mayor a 83 lpm al momento de la inclusión se traducía en un riesgo más alto de mortalidad por cualquier causa y cardiovascular (Figura 6).

Figura 6. Frecuencia cardíaca y mortadlidad en pacientes con enfermeda arterial coronaria.

Figura6Frecuencia

• En un análisis posterior del estudio Treating to New Targets (51) donde participaron 9.580 pacientes con EAC estable con un seguimiento de 4,9 años, la tasa de eventos cardiovasculares mayores fue de 11,9 % en aquellos con una FC basal igual o mayor a 70 lpm en comparación a 8,8 % con menos de 70 lpm; cada incremento de 10 latidos en la FC en reposo estuvo asociado con un 8 % de aumento en los eventos cardiovasculares mayores. Particularmente, una FC en reposo igual o mayor de 70 lpm se asoció con 40 % de incremento en la mortalidad por todas las causas y más del doble del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, pero no así en el riesgo de ictus o infarto del miocardio
Los resultados del estudio INternational VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST) (23), donde participaron 22.192 pacientes portadores de HTA y EAC y asignados a dos regímenes de tratamiento (uno basado en verapamil [n=11.094] o atenolol [n=11.098]), son por demás interesantes ya que encuentran que la FC en reposo basal y durante el seguimiento estuvieron asociadas con los eventos adversos con una relación lineal para la basal, mientras que con una curva en “J” para la FC en el seguimiento a pesar de que tales resultados fueron obtenidos en una población de pacientes bajo tratamiento con excelente control de la PA y con dos diferentes estrategias que reducen la FC en reposo sin que hubiera diferencias entre ellas en cuanto a los desenlaces, donde el incremento de riesgo se comenzó a notar con FC en reposo tan baja como 75 lpm.

En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) se ha descrito un incremento lineal, tanto en la mortalidad intrahospitalaria como postegreso a mayor FC en la admisión (52-54). Más recientemente, en los modelos estándar de predicción de riesgo de SCA como GRACE y PURSUIT reflejan una relación lineal entre la FC al ingreso y el riesgo de eventos a los 30 días y 6 meses.
El metaanálisis de Cucherat (55) sobre los estudios aleatorios con betabloqueadores y bloqueadores de los canales de calcio en pacientes postinfarto del miocardio (21 y 4 respectivamente con 30.904 pacientes) demostró una relación estadísticamente significativa entre la disminución de la FC en reposo y los beneficios clínicos con reducción en:

• Muerte cardíaca (p<0,001).
• Mortalidad total (p=0,008).
• Muerte súbita (p=0,015).
• Recurrencia de infarto del miocardio no fatal (p=0,024)

En resumen, se estima que por cada 10 lpm de disminución en la FC, el riesgo de muerte relativa se reduce en 30 %.

Los mecanismos por los cuales el control de la FC mejora los desenlaces no han sido completamente revelados. Es por ello que el entrenamiento físico está asociado con una menor FC en reposo y de hecho, la capacidad física se ha identificado como una poderosa variable de predicción, quizás también por su influencia moduladora sobre el balance del sistema nervioso autónomo (56).

d) En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC)
Es bien conocido que en el corazón normal existe una relación directa entre la tensión parietal del miocardio y la FC: a frecuencia más elevada, mayor el incremento en el desarrollo de tensión hasta 180 latidos cuando comienza a decaer la fuerza de contracción. Esta interacción, descrita por vez primera por Bowditch en 1871 definida como la relación fuerza-frecuencia es una variable de interés en el estudio de la contractilidad del ventrículo izquierdo, especialmente en el caso del corazón insuficiente donde el fenómeno es inverso: la máxima tensión se desarrolla a frecuencias más bajas (57) (Figura 7).
El incremento en la fuerza de contracción en respuesta a la elevación de la FC depende fundamentalmente de la sobrerregulación de la entrada de calcio, un proceso que es altamente modulado por la estimulación betaadrenérgica.

Figura 7 Relación fuerza - frecuencia cardíaca

Figura7Frecuencia

La asociación entre FC elevada en reposo y desenlaces clínicos es un denominador común en los pacientes con IC y, de hecho, la cuantía de su reducción es un indicador sensible del éxito de la terapia en estos pacientes como ha sido comprobado en numerosos ensayos controlados.

En un estudio de 1518 pacientes, Fosbøl y colaboradores (58) encuentran que la FC alta estaba asociada independientemente con un incremento en el riesgo de mortalidad total. En el ensayo Systolic Heart failure treatment with If inhibitor ivabradine Trial (SHIFT) (59) se analizaron los desenlaces en los pacientes del grupo placebo (n=3.264) e ivabradina (n=3.241) divididos por quintiles de la FC basal. Resultando que en los primeros, aquellos con FC más elevada (igual o mayor a 87 lpm) tuvieron un riesgo dos veces mayor del punto final compuesto (muerte cardiovascular o admisión al hospital por empeoramiento de la IC) que los portadores de FC más baja (70 a 72 lpm) y se incrementó dicho riesgo en 3 % por cada latido de aumento desde la FC basal y en 16 % por cada elevación en 5 lpm.

En el estudio Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II) (60), donde se evaluó el efecto del bisoprolol en pacientes con IC clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) igual o menor a 35 %, en los análisis de múltiples variables se mostró que una FC elevada al ingreso era un factor de predicción significativo de muerte, independiente de otras variables clínicas y de la terapia con betabloqueadores.

La asociación entre el aumento de la FC y el peor pronóstico de la IC fue confirmado, pero solo en el brazo con placebo, en un subestudio del Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF) (61) donde se examinó la terapia con metoprolol en pacientes con IC clase II-IV de la NYHA y FEVI <40 %. En este subestudio, la FC basal promedio fue analizada por quintiles (en el más bajo fue de 71 lpm y de 98 lpm en el más alto) y el riesgo de eventos tales como la mortalidad total y las admisiones al hospital por cualquier causa durante el seguimiento se incrementaron significativamente en el quintil más alto. Otro detalle importante fue la ocurrencia de un mayor número de factores de riesgo en aquellos con FC más alta. Aún después de ajustar por estas diferencias, la FC mantuvo su poder como variable independiente de predicción de riesgo del pronóstico.

Flannery y colaboradores (62) examinaron, por análisis de regresión, la hipótesis si existía una relación entre FC, FEVI y mortalidad total utilizando para ello la data de 35 estudios clínicos controlados con la participación de 22.926 pacientes con seguimiento, promedio, de 9,6 meses. Se encontró una íntima relación entre la mortalidad total anualizada y la FC (p=0,004) y una fuerte correlación entre los cambios en la FC y las modificaciones en la FEVI (p=0,000) (Figura 8). Cuando el análisis se restringió a los estudios con más de 100 pacientes, la correlación fue aún más estrecha.

Figura 8. Efecto del cambios en la frecuencia cardíaca y la alcanzada sobre los desenlaces en IC

Figura8Frecuencia

En el metaanálisis de 23 estudios controlados con placebo que reportaron la mortalidad total, McAlister y colaboradores (63) investigaron si el beneficio de la supervivencia del tratamiento con betabloqueadores en la IC estaba asociado con la magnitud de la reducción alcanzada en la FC o con la dosis del betabloqueador y comprobaron que el riesgo relativo de muerte disminuía en 18 % (IC 95 % 6-29 %) por cada 5 lpm de descenso en la FC en respuesta al betabloqueador. Este hallazgo es consistente con los resultados del estudio BEATIFUL (64) donde un 8 % de incremento en las muertes cardiovasculares, 16 % de aumento en la hospitalización por IC, 7 % en la admisión al hospital por infarto del miocardio y 8 % en la revascularización coronaria se observó por cada 5 lpm de incremento en la FC en pacientes con EAC y disfunción ventricular izquierda.

Por tanto, en la IC la evidencia creciente indica que la FC elevada es indicativa de un pronóstico más desfavorable y que su reducción hacia cifras por debajo de 70 lpm parece mejorar su expectativa.
En resumen, en la mayor parte de los estudios citados, la asociación entre FC y mortalidad CV se mantiene incluso tras hacer un análisis de múltiples variables, como factores de riesgo CV (incluida la presión arterial), actividad física, función pulmonar, uso de betabloqueantes, tratamiento antihipertensivo, hemoglobina, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca (12,13).

Cardioprotección a través de la modificación de la frecuencia cardíaca
A pesar de los datos epidemiológicos revisados, todavía no disponemos de evidencias incuestionables sobre los beneficios potenciales de la reducción de la FCER sobre el riesgo de eventos CV.

En el estudio SHIFT la utilización de ivabradina, un medicamento que disminuye exclusivamente la FC a través del bloqueo de los canales if sin afectar ninguna otra variable hemodinámica, lo que lo convierte en un modelo experimental ideal, la reducción exclusiva de la FC disminuyó significativamente la incidencia de muerte CV y hospitalización por insuficiencia cardíaca, inclusive en pacientes tomando betabloqueadores (65). Sin embargo, tales resultados no se reprodujeron en el estudio Study Assessing the Morbidity-Mortality Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Artery Disease (SIGNIFY) realizado en pacientes con EAC, recientemente publicado (66).

Tabla1. Efectos sobre las FC de las distintias clases terapéuticas de drogas antihipertensivas

TABLA1FRECUENCIA

 

Evidencias del beneficio de los betabloqueadores en pacientes con FCER
Como ya se ha comentado, desconocemos si la reducción de la FC en los pacientes hipertensos, - con fármacos antihipertensivos - implica también una reducción de la morbimortalidad CV. Las únicas evidencias que existen son retrospectivas en pacientes con insuficiencia cardíaca o cardiopatía isquémica (68-70). En ambos casos, los betabloqueadores -que disminuyen la FC - han demostrado su eficacia en la reducción de la morbimortalidad.

En forma uniforme en los ensayos en pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de betabloqueadores cardioselectivos, como el bisoprolol, con mayor efecto bradicardizante, mejoró la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca cuya FC basal era superior a 82 lpm (57). Otras drogas distintas a los betabloqueadores que también disminuyen la FC, como el verapamil y el diltiazem, calcioantagonistas no-dihidropiridínicos, favorecen la supervivencia en el paciente postinfartado sin insuficiencia cardíaca (71).

Además de los tratamientos farmacológicos, los cambios en el estilo de vida (dieta hipocalórica, supresión del hábito tabáquico, ejercicio físico) resultan tan o más beneficiosos en modular la FC De todos ellos, sin duda el más eficaz es la práctica regular de ejercicio físico, que consigue una importante mejora del tono simpático, disminución de la FC, de los niveles de presión arterial y de otros componentes del síndrome metabólico, pero también la mortalidad en todos los grupos de edad y valores tensionales (72,73).

En resumen, en hipertensión arterial disponemos de evidencias indirectas que el descenso de la FC puede disminuir la mortalidad CV. La mayoría de los estudios publicados son retrospectivos y con sesgos que dificultan la interpretación. No existen estudios diseñados específicamente para demostrar que una menor FC en pacientes particulares reduce el riesgo cardiovascular, comparado con la no disminución.
Sin embargo toda la evidencia permite sugerir que subgrupos de hipertensos con una FCER basal superior a 85 lpm podría resultar útil el uso de betabloqueantes, especialmente los más cardioselectivos, al reducir la FC y llevarla a valores óptimos.

Condicionantes para el uso de los betabloqueadores
Mientras que la reducción farmacológica directa de la FC no está sustentada por la evidencia clínica en la prevención primaria, aparentemente si existe consenso en cuanto a los pacientes con EAC o insuficiencia cardíaca.

Hasta el momento, los datos provenientes de los estudios de observación y algunos aleatorios coinciden en recomendar los cambios en el estilo de vida como un abordaje útil y eficaz en los sujetos sanos con FCER.

No obstante, existe una elevada proporción de sujetos portadores de factores de riesgo, especialmente hipertensos u obesos con FCER donde el uso de betabloqueadores cardioselectivos, junto con los cambios en el estilo de vida, podría ser el abordaje más apropiado.

Conclusiones

A lo largo de un amplio espectro de especies de mamíferos, la FC baja está asociada con mayor longevidad. Este parámetro varía con el momento del día, estado emocional, estrés y actividad física y representa una variable de sencilla determinación en el examen clínico. El peso de la evidencia acumulada ha vinculado la FCER con mortalidad cardiovascular y total, aún en sujetos aparentemente sanos, lo cual la transforma en un parámetro a ser tenido en cuenta en la evaluación del riesgo cardiovascular.

La FCER puede ser considerada como un espejo de la situación fisiopatológica del corazón y su incremento, debido a desequilibrio del sistema nervioso autónomo con aumento en la actividad simpática o menoscabo del tono vagal, tiene impacto sobre la mecánica de la perfusión-contracción, lo cual es la dinámica que regula el suministro de sangre al miocardio y su función.
La FC es un factor de riesgo para mortalidad total y cardiovascular en la población en general y en pacientes con enfermedad cardiovascular; además es un marcador de riesgo de la hiperactividad simpática, común en situaciones como la HTA por obesidad y en la misma obesidad. El incremento en la FC (aparentemente por encima de 70 lpm) multiplica el riesgo e interfiere en todos los estadios del continuo cardiovascular iniciándose desde la disfunción endotelial y prosiguiendo vía formación de la lesión aterosclerótica y la ruptura de la placa hasta la enfermedad terminal. Como blanco terapéutico, la FC es accesible a numerosas intervenciones no farmacológicas (como el entrenamiento físico) y farmacológicas (específicamente, betabloqueadores cardioselectivos si el médico tratante así lo considera). Se requiere de estudios adicionales destinados a aclarar el valor óptimo de la FC en la prevención primaria y secundaria de eventos cardio y vásculocerebrales.

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